Estudo do papel do HIF-1a na indução da disfunção mitocondrial em macrófagos inflamatórios.

• Processo: 25/03812-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2025
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2027
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Pedro Manoel Mendes de Moraes Vieira
• Beneficiário: Lincon Felipe Lima Silva
• Instituição Sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 20/16030-0 - Adaptação imunometabólica de macrófagos teciduais residentes na saúde e na doença, AP.TEM
• Assunto(s): Macrófagos Mitocôndrias Imunometabolismo
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: HIF-1alfa | Macrophages | mitochondria | Imunometabolismo

Resumo

A dinâmica mitocondrial é essencial para a adaptação celular, embora sua regulação em células imunes e o impacto nas respostas imunes permaneçam pouco compreendidos. Este estudo investiga o papel do fator induzido por hipóxia-1a (HIF-1a) no desenvolvimento da disfunção mitocondrial durante a inflamação mediada por macrófagos. Dados preliminares indicam que a estabilização do HIF-1a ocorre antes do comprometimento mitocondrial em macrófagos ativados por LPS, sugerindo que tal estabilização é mais provável uma consequência do que a causa primária da disfunção. Nossa hipótese de trabalho propõe que a disfunção mitocondrial-mediada, em parte, pelo óxido nítrico derivado da sintase de óxido nítrico induzível (iNOS), que inibe complexos-chave da cadeia respiratória-impulsiona a estabilização do HIF-1¿. Para avaliar isso, utilizamos modelos genéticos com camundongos knock-out condicional para HIF-1a e VHL, juntamente com intervenções farmacológicas, a fim de analisar o impacto da alteração dos níveis de HIF-1a na função mitocondrial. Paralelamente, o estudo explora como o HIF-1a modula a expressão de genes mitocondriais por meio de ensaios de ChIP-Seq e análises de expressão gênica. O delineamento experimental incorpora abordagens in vitro, in vivo e ex vivo para avaliar perfis metabólicos (através da medição da acidez extracelular e consumo de oxigênio), morfologia mitocondrial (utilizando microscopia confocal e eletrônica) e a ativação de vias de sinalização relevantes. Esta análise abrangente tem como objetivo elucidar a interação entre a estabilização do HIF-1a, a dinâmica mitocondrial e a reprogramação metabólica dos macrófagos inflamatórios.