Interações SHANK3-ambiente e processos neurodegenerativos: Insights mecanísticos utilizando organóides quiméricos

• Processo: 25/00191-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2025
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2028
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Pesquisador responsável: Maria Rita dos Santos e Passos Bueno
• Beneficiário: Elisa Varella Branco
• Instituição Sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 13/08028-1 - CEGH-CEL - Centro de Estudos do Genoma Humano e de Células-Tronco, AP.CEPID
• Assunto(s): Degeneração neural Neurodesenvolvimento Neuroinflamação
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Neurodegeneração | neurodesenvolvimento | Neuroinflamação | Quimeróides | Síndrome de Phelan-McDermid | Genética Humana e Médica

Resumo

A Síndrome de Phelan-McDermid (PMS), uma sinaptopatia associada ao Transtorno do Espectro Autista (TEA) e à deficiência intelectual, é causada por alterações de perda de função no gene SHANK3, fundamental para o desenvolvimento cortical e a manutenção da conectividade cerebral. Além de atrasos no neurodesenvolvimento, indivíduos com PMS frequentemente apresentam episódios de regressão cognitiva e neurológica, que podem evoluir para quadros com sinais de neurodegeneração e demência precoce na fase adulta. Quais são as causas desses episódios e como a deficiência de SHANK3 contribui para esses processos ainda é desconhecido. Embora o papel de SHANK3 na sinaptogênese seja amplamente documentado na literatura, resultados obtidos pelo nosso grupo têm expandido esse conhecimento ao demonstrar sua participação em processos como a neurogênese e a regulação do ciclo celular. Essas funções, mostram-se sobrepostas às de genes classicamente associados a doenças neurodegenerativas (NDDs), como Alzheimer, Parkinson e Huntington. Fatores ambientais que promovem neuroinflamação, como via ativação de citocinas pró-inflamatórias, desempenham papel relevante tanto em transtornos do neurodesenvolvimento quanto em condições neurodegenerativas. Este projeto tem como objetivo investigar como variantes patogênicas em SHANK3 alteram a organização e a composição celular cortical, contribuindo, em associação a fatores neuroinflamatórios, para uma maior vulnerabilidade a fenótipos neurodegenerativos. Para isso, utilizaremos organoides cerebrais quiméricos como modelo experimental, integrando células de diferentes doadores em um único sistema tridimensional. Esses organóides serão analisados por meio de sequenciamento de células únicas (scRNA-seq) para identificação de alterações em vias moleculares específicas. O estudo incluirá organoides com variantes em SHANK3, PSEN1 (controle positivo para Alzheimer) e controles centenários saudáveis, que serão expostos a citocinas pró-inflamatórias, como a hyper-IL-6, para investigar interações gene-gene e gene-ambiente. Com base nos resultados obtidos das análises de scRNA-seq, pretendemos identificar os mecanismos moleculares que conectam processos do neurodesenvolvimento e neurodegeneração. Esses mecanismos serão modulados em experimentos funcionais posteriores, com o objetivo de elucidar suas funções e interações. Esses achados poderão contribuir significativamente para a compreensão da vulnerabilidade a fenótipos degenerativos em condições genéticas como PMS, para identificação de vias críticas que possam embasar o desenvolvimento de estratégias terapêuticas personalizadas no tratamento de transtornos do neurodesenvolvimento.