Análise do Proteoma Lisossomal Envolvido na Autofagia Mediada por Chaperona e na Resposta a Danos no DNA

• Processo: 25/03598-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2025
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Mutagênese
• Pesquisador responsável: Nicolas Carlos Hoch
• Beneficiário: Isabeli Yumi Araújo Osawa
• Supervisor: Ivan Dikic
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Goethe University Frankfurt, Alemanha
• Vinculado à bolsa: 22/04325-0 - Papel da autofagia mediada por chaperona em reparo de DNA e suas implicações em Câncer de Mama, BP.DD
• Assunto(s): Neoplasias mamárias Proteômica Reparo do DNA
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Breast Cancer | Chaperone-mediated Autophagy | DNA damage response | Proteomics | Reparo de DNA

Resumo

Autofagia é um processo catabólico, altamente conservado em eucariotos, que medeia a degradação de componentes intracelulares e patógenos em lisossomos. Com base no mecanismo usado para entrega do substrato nos lisossomos, existem três tipos principais de autofagia: microautofagia (MI), macroautofagia (MA) e autofagia mediada por chaperona (CMA). CMA é seletiva para degradação de proteínas que possuem um pentapeptídeo (semelhante a KFERQ). Nesse processo, uma chaperona citosólica (hsc70) reconhece e recruta individualmente essas proteínas para a membrana lisossomal. Os substratos são então desdobrados e translocados para o lúmen lisossomal ao interagir com a proteína de membrana associada ao lisossomo tipo 2A (LAMP-2A). Para manter a homeostase celular e o controle de qualidade de proteínas, CMA é essencialmente ativada sob condições de estresse, como privação de nutrientes, estresse oxidativo e danos ao DNA, e tem funções regulatórias ao modular os níveis de proteínas específicas envolvidas em várias vias. No contexto da resposta a danos ao DNA (DDR), as proteínas desempenham um papel crítico na detecção, sinalização e reparo de lesões ao DNA e, portanto, alterações em sua degradação regulada ou controle de qualidade, por meio de processos como CMA, podem impactar a manutenção da estabilidade genômica. Disfunções em CMA e DDR, especialmente mecanismos de reparo de DNA, têm sido associadas a várias doenças humanas, incluindo câncer. Entre os diferentes tipos de câncer, o câncer de mama se destaca como o mais incidente e a principal causa de morte por câncer entre mulheres em todo o mundo. Pouco se sabe sobre o papel de CMA em resposta a danos ao DNA no câncer de mama, portanto, o principal objetivo deste projeto é explorar ainda mais os mecanismos de reparo de DNA sendo regulados por CMA, as consequências dos defeitos em CMA no DDR e identificar novos substratos de CMA envolvidos nessas vias.