Caracterização Conformacional da TMEM176B como um alvo drogável imunometabólico

• Processo: 24/21904-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2028
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
• Pesquisador responsável: Ana Lígia Barbour Scott
• Beneficiário: Yolanda Maria Barros Marcello
• Instituição Sede: Centro de Matemática, Computação e Cognição (CMCC). Universidade Federal do ABC (UFABC). Ministério da Educação (Brasil). Santo André , SP, Brasil
• Assunto(s): Canais iônicos Métodos híbridos Modelagem molecular
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: canais iônicos | heterogeniedade Conformacional | métodos híbridos | modos normais | Tmem176B | Modelagem Molecular

Resumo

Inflamassoma NLRP3 detém funcionalidade essencial no sistema imunológico inato e, portanto, em processos inflamatórios e homeostáticos. A canal TMEM176B, por sua vez, regula negativamente esse complexo, controlando a ativação de caspase-1 e a secreção de citocinas inflamatórias IL-1¿ e IL-18, além de modular fluxos de Ca2+ e K+. Estudos vêm validando-a como alvo em imunoterapias contra câncer. Este projeto de doutorado visa caracterizar TMEM176B estruturalmente, explorando sua diversa dinâmica conformacional e interações com inibidores. Dado isso, objetiva-se validar modelos oligoméricos desenvolvidos com o software AlphaFold, analisar mutações de interesse, como A134T, e entender os mecanismos moleculares que influenciam sua função como alvo imunometabólico. Para isso, propõe-se o uso de AMN (Análise de Modos Normais) e de metodologias híbridas como VMOD e MDeNM (Molecular Dynamics with excited Normal Modes), bem como a aplicação de Modelos de Estados de Markov, a fim de avaliar a estabilidade de mutantes e de complexos proteína-ligante, sejam eles TMEM176B/BayK8644 ou de TMEM176B e inibidores advindos de triagem virtual a ser realizada com a biblioteca NuBBEDB. Pretende-se, ainda, caracterizar extensivamente os potenciais fármacos resultantes por meio de softwares como NCIPLOT e BIOVIA. Resultados prévios indicam uma maior qualidade estrutural e canais prováveis mais expressivos para o tetrâmero em relação ao dímero, por outro lado, os resíduos com maior flexibilidade são os mesmos para ambos oligômeros, de acordo com a ANM. Por fim, com a execução deste projeto, pretende-se compreender mecanismos de ação estruturais e bioquímicos por meio de modelos in silico, agregando-se a resultados experimentais obtidos por nossos colaboradores. (AU)