Envolvimento da Aldeído Desidrogenase-2 na Neuroinflamaç¿o Central e Periférica Induzida pela Neuropatia Alcoólica.

• Processo: 24/22482-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2025
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2027
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
• Pesquisador responsável: Vanessa Olzon Zambelli
• Beneficiário: Danielly Flores de Souza
• Instituição Sede: Instituto Butantan. São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Inflamação Doenças do sistema nervoso
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Aldh2 | Dor e Analgesia | Inflamação | Neuropatia | Dor e Analgesia

Resumo

O consumo crônico e abusivo de álcool é um problema de saúde pública que afeta 76,3 milhões de indivíduos em todo o mundo e está diretamente relacionado a diversas patologias, incluindo a neuropatia alcoólica. A neuropatia alcoólica é uma condição crônica caracterizada pela degeneração axonal das fibras nervosas sensoriais e motoras, que resulta em déficit motor, alterações sensoriais, incluindo hipernocicepção crônica. Os mecanismos envolvidos no desenvolvimento e manutenção neste tipo de neuropatia ainda não estão totalmente elucidados. Dados da literatura mostram que há correlação entre a prevalência dessa doença e a mutação que leva à perda de função da enzima aldeído desidrogenase-2 (ALDH2), também conhecida como ALDH2*2, encontrada em cerca de 40% da população do leste asiático. A ALDH2 é a principal enzima responsável pela depuração de aldeídos tóxicos que se acumulam após o consumo de etanol (isto é, acetaldeído). Adicionalmente, esta enzima metaboliza aldeídos resultantes do estresse oxidativo, como o 4-hidroxi-2-nonenal, (4-HNE). Estudos conduzidos por nosso grupo mostraram que o prejuízo na atividade da ALDH2, associado à ingestão crônica de álcool, antecipa o desenvolvimento da neurotoxicidade e hipernocicepção crônica em decorrência dos níveis elevados de 4-HNE nas vias nociceptivas. Contudo, não sabemos se a ALDH2 está correlacionada com a neuroinflamaç¿o neste modelo. Levantamos a hipótese de que o prejuízo na atividade da ALDH2 associado à ingestão crônica de álcool antecipa a neuroinflamaç¿o central e periférica, contribuindo para neurotoxicidade e hipernocicepção crônica em decorrência dos níveis elevados de 4-HNE nas vias nociceptivas. Assim, o objetivo deste trabalho é investigar a participação da ALDH2 na neuroinflamaç¿o induzida pelo etanol. Para tanto, serão utilizados animais selvagens e transgênicos com perda na função da ALDH2 (ALDH2*1*2), na presença ou ausência de AD6626 (uma molécula derivada da Alda-1, com atividade pela via oral) que serão submetidos ao tratamento crônico com etanol. O limiar nociceptivo mecânico e térmico será avaliado por meio de filamentos de von Frey e teste de imersão da cauda, respectivamente. Por fim, serão avaliados os níveis de 4-HNE e ativação de células da glia (astrócitos e micróglia) na medula espinal e migração de macrófagos no nervo isquiático, por meio de western blot e imunofluorescência, respectivamente. Com este projeto, esperamos avançar no conhecimento sobre os mecanismos envolvidos na neuropatia alcoólica, bem como identificar uma nova classe terapêutica com potencial antinociceptivo, como os ativadores da ALDH2.