Decifrando o mecanismo imunológico da exacerbação da inflamação alérgica pulmonar na menopausa

• Processo: 25/21036-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2025
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Caroline Marcantonio Ferreira
• Beneficiário: Juliana Carvalho Pereira
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Ambientais, Químicas e Farmacêuticas (ICAQF). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus Diadema. Diadema , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 21/06751-4 - Decifrando o mecanismo imunológico da exacerbação da inflamação alérgica pulmonar na menopausa, AP.JP2
• Assunto(s): Acetatos Asma Menopausa Microbiota Mulheres Pulmão Pneumonia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: acetato | Asma | Menopausa | Microbiota | Mulher | pulmão | inflamação pulmonar

Resumo

A asma foi amplamente estudada em mulheres em idade reprodutiva, enquanto a faixa etária da menopausa tem sido menos estudada. Entre as mulheres com mais de 50 anos de idade, a menopausa pode coincidir com o início da asma ou, em mulheres com asma preexistente, estar associada ao agravamento dos sintomas. O conceito de que os hormônios sexuais femininos modulam a asma também é apoiado por modelos animais experimentais. Recentemente, meu laboratório publicou que a reexposição de camundongos alérgicos ovariectomizados (OVx) ao antígeno exacerba a inflamação pulmonar e diminui a função das vias aéreas, porém os mecanismos envolvidos ainda não estão claros. Além disso, a suplementação preventiva, mas não terapêutica, com bactéria produtora de acetato, Bifidobacterium longum 51A, é capaz de prevenir a exacerbação da inflamação das vias aéreas em camundongos OVx alérgicos. Os ácidos graxos de cadeia curta, como o acetato, têm sido implicados na capacidade de modular as células dendríticas (DCs) e interferir na função efetora das células Th2 e aumentar os níveis de células T regulatórias (Tregs). No entanto, os mecanismos pelos quais essas bactérias probióticas ou ácidos graxos de cadeia curta podem prevenir a exacerbação da inflamação alérgica das vias aéreas em camundongos OVx precisam ser identificados. Recentemente, foi descoberto que as células T de memória residente específicas do alérgeno (TRM) se acumulam após a exposição a HDM e podem mediar os sintomas de asma experimental após novo desafio. Além disso, o laboratório da Dr. Sperling e outros descobriram que o fator de transcrição em células CD11c + convencionais tipo 2 DC (cDC2) é necessário para o desenvolvimento da diferenciação Th2. Além disso, apresentamos dados preliminares de que IRF4+ cDC2s são necessários para o desenvolvimento de TRMs. Curiosamente, a sinalização do receptor de estrogênio promove a diferenciação das células dendríticas por meio da regulação positiva de IRF4. Nossa hipótese central é que a menopausa induz a exacerbação da asma pré-existente por meio da indução de IRF4 + cDC2s e células TRM com desvio Th2, e que os ácidos graxos de cadeia curta são capazes de silenciar essa resposta. Para testar esta hipótese, os seguintes objetivos serão realizados: Objetivo nº 1: determinar o papel das células cDC2 no desenvolvimento e exacerbação de respostas aumentadas do tipo 2 em um modelo de menopausa, em camundongo. Objetivo nº 2: determinar o papel dos TRMs no desenvolvimento e exacerbação das respostas aumentadas do tipo 2 em um modelo de menopausa, em camundongo. Objetivo nº 3: Determinar se cDC2 e TRMs em mulheres asmáticas persistem após os 45 anos. Compreender os mecanismos pelos quais o declínio dos hormônios sexuais femininos promove o agravamento da asma é a chave para o desenvolvimento de novos alvos terapêuticos. As células TRM e cDC2 são candidatas atraentes, pois a depleção ou inibição desses tipos de células poderia potencialmente remover uma fonte crítica de sinais inflamatórios iniciais que recrutam outras células efetoras para o pulmão e reduzem a exacerbação da asma durante o estágio da menopausa da vida de uma mulher. Por meio do estudo translacional proposto, buscamos revelar como as células cDC2 e TRM estão associadas à idade e aos períodos cíclicos da vida de uma mulher para promover a inflamação exacerbada do tipo 2 em ambos os modelos de asma experimental de camundongo e na asma humana. (AU)