Papel das NETs (neutrophil extracellular traps) na sepse induzida por pneumonia: possível envolvimento na disfunção múltipla de órgãos

• Processo: 10/05180-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2010
• Data de Término da vigência: 30 de novembro de 2013
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia
• Pesquisador responsável: Fernando de Queiroz Cunha
• Beneficiário: Paula Giselle Czaikoski
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: cromatina | disfunção de órgãos | histonas | neutrófilos | Pneumonia | sepse | Inflamação

Resumo

As NETs (neutrophil extracellular traps) são estruturas filamentosas compostas de cromatina e proteínas específicas dos grânulos neutrofílicos que propiciam um local com altas concentrações de moléculas antimicrobianas que matam patógenos eficientemente. Diversos trabalhos têm demonstrado que, embora as NETs possuam efeitos benéficos na contenção de infecções, a formação dessas estruturas e seus componentes podem causar lesões nos tecidos do hospedeiro. No entanto não existem estudos sistemáticos investigando o possível envolvimento das NETs nas lesões observadas na sepse, uma patologia onde ocorre presença sistêmica de microorganismos. Em um único estudo foi demonstrou que as histonas, um dos principais componentes das NETs, se injetadas em camundongos, mimetizam os sintomas da sepse, incluindo falência múltipla de órgãos. Além disso, nesse estudo, foi demonstrado que a proteína C ativada recombinante degrada histonas. Sendo assim, nossa hipótese é que a excessiva formação de NETs na microcirculação pode formar barreiras físicas e favorecer o aparecimento de trombos, que contribui para hipoperfusão, hipoxia tecidual e consequente disfunção de órgãos. Além disso, a formação de NETs nos vasos próximos ao foco da infecção pode reter e impedir a migração de neutrófilos a esse sítio, favorecendo a proliferação dos patógenos e a resposta inflamatória sistêmica. Ainda, além do bloqueio mecânico dos leucócitos, os constituintes das NETs poderiam inibir os mecanismos envolvidos na migração de leucócitos para foco infeccioso. Neste sentido nosso grupo demonstrou que na sepse grave observa uma intensa falência de migração de neutrófilos. O presente trabalho tem como objetivo principal investigar o papel das NETs e de seus componentes no desenvolvimento de disfunção múltipla de órgãos durante a sepse grave e durante a síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS), bem como na migração de leucócitos para o foco infeccioso. Assim, iremos avaliar se tratamentos de animais com DNAse, anticorpos anti-histonas, proteína C ativada, ou um inibidor da NADPH oxidase inibem a formação das NETs, restabelece a migração de leucócitos para o foco infeccioso e/ou reduz as lesões teciduais e consequente disfunção de órgãos aumentando a sobrevida dos animais com sepse. (AU)