Planejamento de receptores de células T com aprendizado profundo

Resumo

A imunoterapia tem se mostrado uma alternativa terapêutica promissora no tratamento de doenças virais crônicas e câncer. Dado o papel fundamental das células T na proteção do nosso organismo contra vírus e células tumorais, a imunoterapia baseada em células T tem sido aplicada com sucesso nos casos em que o nosso organismo apresenta uma resposta imunológica alterada. Recentes avanços na engenharia de células T permitiram o redirecionamento de sua resposta a uma célula-alvo específica. No entanto, a imunoterapia com células T ainda é um desafio complexo, principalmente pela possibilidade de causar reação cruzada contra células normais. Assim, um grande esforço tem sido colocado na engenharia de células T, focado na edição genética de receptores de células T (TCR), que são os principais componentes do reconhecimento de antígenos específicos. O racional da engenharia de TCR é projetar um TCR que direciona uma célula T modificada para reconhecer células infectadas ou alteradas, as quais expressam um antígeno específico em sua superfície através do complexo principal de histocompatibilidade (MHC). O crescente número de estruturas 3D disponíveis de TCRs em complexo com peptídeos antigênicos e MHC (complexo TCR:pMHC) aliado aos avanços em recursos computacionais e algoritmos impulsionaram o entendimento do mecanismo de reconhecimento de antígenos pelos TCRs, especialmente de sua porção variável CDR3. A compreensão do complexo TCR:pMHC possibilitou a modificação racional de TCRs a fim de otimizar sua afinidade e especificidade para um determinado antígeno. No entanto, as informações estruturais disponíveis ainda são limitadas em relação à grande diversidade do repertório de TCR, o que dificulta a generalização das predições. Além disso, o aumento excessivo da afinidade de TCRs pelo complexo pMHC pode ser prejudicial ao reconhecimento e produzir reatividade cruzada contra antígenos próprios. Por outro lado, os avanços nas técnicas de sequenciamento possibilitaram uma visão mais completa do repertório de TCR e de seus antígenos alvo. As informações combinadas de sequências de TCR, antígeno e MHC, curadas em vários conjuntos de dados públicos permitem a aplicação de abordagens orientadas a dados, como aprendizado de máquina e aprendizado profundo, para entender o mecanismo de reconhecimento de TCR:pMHC e gerar racionalmente TCR apropriados para o reconhecimento de antígenos específicos. Assim, neste projeto propomos o uso de um método de aprendizado profundo "sequence-to-sequence", denominado Transformer, para gerar sequências específicas da porção CDR3 de TCR a partir de uma sequência de antígeno alvo. O Transfomer é uma abordagem de aprendizado profundo que se baseia em uma arquitetura de codificador e decodificador que utiliza aprimorados mecanismos de atenção. Essa arquitetura é amplamente aplicada para aprender e realizar tarefas desafiadoras, como tradução automática de texto. (AU)