Leishmania major telomerase RNA knockout: From altered cell proliferation to decreased parasite infectivity

Autor(es):Mostrar menos -

Oliveira, Beatriz Cristina Dias de ; Shiburah, Mark Ewusi ; Assis, Luiz Henrique Castro ; Fontes, Veronica Silva ; Bisetegn, Habtye ; Passos, Arthur de Oliveira ; de Oliveira, Leilane S. ; Alves, Cristiane de Santis ; Ernst, Evan ; Martienssen, Rob ; Gallo-Francisco, Pedro Henrique ; Giorgio, Selma ; Batista, Marcos Meuser ; Soeiro, Maria de Nazare Correia ; Menna-Barreto, Rubem Figueiredo Sadok ; Aoki, Juliana Ide ; Coelho, Adriano Cappellazzo ; Cano, Maria Isabel Nogueira

• Tipo de documento: Artigo Científico
• Fonte: International Journal of Biological Macromolecules; v. 279, p. 20-pg., 2024-09-06.

Resumo

This study focuses on the biological impacts of deleting the telomerase RNA from Leishmania major (LeishTER), a parasite responsible for causing leishmaniases, for which no effective treatment or prevention is available. TER is a critical player in the telomerase ribonucleoprotein complex, containing the template sequence copied by the reverse transcriptase component during telomere elongation. The success of knocking out both LeishTER alleles was confirmed, and no off-targets were detected. LmTER- /- cells share similar characteristics with other TERdepleted eukaryotes, such as altered growth patterns and partial G0/G1 cell cycle arrest in early passages, telomere shortening, and elevated TERRA expression. They also exhibit increased gamma H2A phosphorylation, suggesting that the loss of LeishTER induces DNA damage signaling. Moreover, pro-survival autophagic signals and mitochondrion alterations were shown without any detectable plasma membrane modifications. LmTER- /retained the ability to transform into metacyclics, but their infectivity capacity was compromised. Furthermore, the overexpression of LeishTER was also deleterious, inducing a dominant negative effect that led to telomere shortening and growth impairments. These findings highlight TER's vital role in parasite homeostasis, opening discussions about its potential as a drug target candidate against Leishmania. (AU)

• Processo FAPESP: 18/04375-2 - Estudos sobre a biogênese e composição do complexo ribonucleoprotéico da telomerase de Leishmania spp. e sua regulação
• Beneficiário: Maria Isabel Nogueira Cano
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Processo FAPESP: 20/00316-1 - Estudos sobre a função do componente TERT na manutenção dos telômeros e na proliferação celular de L. major
• Beneficiário: Mark Ewusi Shiburah
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Processo FAPESP: 19/11061-7 - Efeito da interação de macrófagos co-cultivados com Leishmania spp. e bactérias no controle da infecção parasitária
• Beneficiário: Pedro Henrique Gallo Francisco
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Processo FAPESP: 21/04253-7 - Papel do TERRA na regulação da manutenção dos telômeros e na senescência replicativa em Leishmania major
• Beneficiário: Luiz Henrique de Castro Assis
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Processo FAPESP: 19/25985-6 - Estudos sobre o efeito do nocaute e da superexpressão do componente RNA da telomerase (LeishTER) nos telômeros, no desenvolvimento e na sobrevida de Leishmania major
• Beneficiário: Beatriz Cristina Dias de Oliveira
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Processo FAPESP: 16/21171-6 - Paromomicina no tratamento da Leishmaniose Tegumentar: investigação in vitro, in vivo e na identificação de marcadores moleculares associados à suscetibilidade e resistência
• Beneficiário: Adriano Cappellazzo Coelho
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores