Lesões a biomoléculas promovidas por ácido 5-aminolevulínico e seus derivados

Resumo

O ácido 5-aminolevulínico (ALA) é o primeiro precursor do grupo heme acumulado, principalmente no fígado, em alguns tipos de porfirias hepáticas, como a porfiria aguda intermitente (AIP) e a intoxicação por chumbo, devido à diminuição da atividade da enzima porfobilinogênio deaminase. Pacientes sintomáticos de AIP apresentam uma maior incidência de carcinoma hepatocelular (HCC). In vitro, ALA produz espécies reativas de oxigênio (ROS), através da oxidação catalisada por metais, iniciando danos oxidativos a DNA e proteínas, que podem estar envolvidos na iniciação e promoção do câncer. O produto final de oxidação do ALA, o ácido 4,5-dioxovalérico (DOVA) e o produto da condensação do ALA, o ácido 6-dihidropirazina-2,5-dipropanóico (DHPY) também podem contribuir para o potencial deletério do ALA. Já foi demonstrado que o ALA é capaz de produzir danos ao DNA como quebras de fita em DNA plasmidial, aumento do nível de 8-oxodGuo e 5-OHdCyd em DNA de órgãos de ratos tratados com ALA e aumento da formação de diversas bases modificadas in vitro. O DOVA é capaz de reagir com dGuo e DNA produzindo adutos. O DHPY promove quebras de fita em plasmídio e aumento de 8-oxodGuo em dGuo in vitro. Este projeto visa ampliar a investigação dos mecanismos moleculares envolvidos nas lesões ao DNA e proteínas para melhor compreender a relação entre o ALA e seus derivados com a maior incidência de HCC em AIP e com as ações secundárias do ALA na terapia fotodinâmica. Tal estudo também será de fundamental importância para o início das investigações de toxinas de venenos e seu uso como agentes terapêuticos no processo carcinogênico, possibilitando novas colaborações e a ampliação das áreas de investigação científica atualmente existentes no Laboratório de Bioquímica e Biofísica do Instituto Butantan. (AU)