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Radicais livres e espécies excitadas em doenças metabólicas e bioluminescência

Processo: 01/09641-1
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Temático
Vigência: 01 de março de 2002 - 31 de maio de 2007
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
Pesquisador responsável:Etelvino José Henriques Bechara
Beneficiário:Etelvino José Henriques Bechara
Instituição-sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):06/56655-1 - Acilação de DNA e proteínas por metabólitos A-dicarbonílicos na presença de peroxinitrito ou peróxido de hidrogênio, BP.DD
04/15980-1 - Desenvolvimento de metodologias por eletroforese capilar espectrometria de massas para análise de metabólitos relacionados a os relacionados a desordens do metabolismo humano, BP.PD
04/09991-0 - Estudo de um novo modelo de porfiria hepática disparado por succinilacetona - um inibidor da ácido 5-aminolevulínico desidratase, BP.DR
02/11699-0 - Balanço redox e envelhecimento: papel pró-oxidante do ácido 5-aminolevulínico, BP.PD
02/03364-9 - Mecanismo de oxidação aeróbica de bases de Schiff: modelo por peroxinitrito, BP.IC
Assunto(s):Bioluminescência  Estresse oxidativo  Trealose  Radicais livres 

Resumo

Nas três últimas décadas, houve considerável avanço na compreensão dos mecanismos químicos que alicerçam a bioquímica e biologia da quimioluminescência, bioluminescência e balanço oxi-redutivo. Radicais livres, peróxidos, moléculas eletronicamente excitadas e outras espécies altamente oxidantes foram identificadas como os intermediários reativos destes fenômenos, como também as fontes endógenas e biomoléculas-aIvo destas espécies e os eventos delas decorrentes -normais e deletérios. Neste contexto, nossas pesquisas foram direcionadas para o estudo químico e bioquímico de metabólitos acumulados nos tecidos de pacientes portadores de desordens, os quais pudessem gerar espécies reativas de oxigênio, em particular ânion-radical superóxido, radical hidroxila, peróxido de hidrogênio e cetonas tripletes, em sua reação com oxigênio, direta ou catalisada por complexos de ferro. Entre estes metabólitos, investigamos (i) a 6-hidroxidopamina (A), uma neurotoxina supostamente importante na esquizofrenia e psicose maníaco depressiva; (ii) o ácido S-aminolevulínico (B), o precursor do grupo heme postulado como agente pró-oxidante na porfiria aguda intermitente, tirosinemia hereditária tipo I e saturnismo; (iii) a arninoacetona (C), intermediário do metabolismo de treonina e glicina, acumulada em treoninemia, síndrome do cri-du-chat e diabetes mellitus; (iv) a succiniIacetona (D), catabólito de tiro sina acumulado e excretado em tirosinemia hereditária tipo I, onde se comporta como forte inibidor da 5-aminolevulinato desidratase; e (v) o ácido 2-metilacetoacético (E), derivado de isoleucina associado a uma condição de cetoacidose no metabolismo defeituoso deste aminoácido. Ao estudar suas reações com oxigênio molecular, demonstramos que os compostos A-C são fontes de oxi-radicais e peróxido de hidrogênio e que estas reações são "escuras", enquanto os compostos D e E produzem espécies carbonílicas tripletes e, portanto são quimioluminescentes. Exceto o composto A, os demais dão como produto final compostos a-dicarbonílicos (a-oxoaldeídos, como o metilglioxal e ácido 4,5-dioxovalérico, ou a-dicetonas, como o biacetilo), uma classe de compostos proposta na década dos trinta por Szent-Gyõrgyi como com atividade tóxica e, de fato, reconhecida nas décadas recentes como altamente citotóxica e genotóxica. Nossos planos contemplam (i) aprofundar o estudo dos mecanismos destas reações, utilizando principalmente técnicas de oximetria, EPR, contagem de fótons e eletroforese capilar; (ii) esclarecer o papel de ferro/ferritina como catalisador destas oxidações; (iii) explorar o peroxinitrito, espécie tóxica mas também sinalizadora de eventos celulares normais, e o citocromo c, de reconhecida ação peroxidásica e apoptótica, como oxidantes iniciadores das oxidações aeróbicas dos compostos D e E; (iv) estudar o efeito destes compostos sobre estruturas macromoleculares, supramoleculares e organelas, como DNA, lipossomos, mitocôndrias e sinaptosomos; (v) desenvolver sondas supressoras de cetonas tripletes para abordar sistemas biológicos quimioluminescentes; e (vi) pesquisar a formação de adutos tipo Schiff (fluorescentes) entre os produtos a-dicarbonilicos das reações de B-E com proteínas-modelo e proteínas de preparações biológicas, inclusive aquelas derivadas de endotélio de vasos de ratos. Em paralelo planejamos dar continuidade à linha de bioluminescência de coleópteros, ligando-a mais intimamente aos estudos sobre as bases moleculares do balanço oxi-redutivo. Neste sentido, escolhemos o sistema trealose/trealase de larvas de Pyrearinus termitilluminans (Coleoptera: Elateridae) pois (i) a trealose é o principal carboidrato na hemolinfa de insetos onde atua como anti-oxidante, (ii) há fortes evidências de que a bioluminescência constitui um mecanismo auxiliar de detoxificação do oxigênio, e (iii) as larvas sofrem anualmente um período (inverno) de estresse hídrico quando este açúcar deve desempenhar importante papel protetor da integridade das membranas e proteínas de suas células. Acreditamos que nossos planos, detalhados neste projeto, resultarão em informações interessantes e relevantes para a área de balanço redox e propiciarão uma exemplar formação científica e técnica de muitos estudantes de graduação e pós-graduação. (AU)

Publicações científicas (4)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
KANESHIRO OLYMPIO, KELLY POLIDO; GONZALEZ HUILA, MANUEL FERNANDO; BALDINI CARDOSO, CRISTIANE DE ALMEIDA; SACONE DA SILVA FERREIRA, ANA PAULA; ORTIZ, ADRIELLY GARCIA; TOMA, HENRIQUE EISI; ALVES DA SILVA, RICARDO HENRIQUE; LUZ, MACIEL SANTOS; ALVES CARDOSO, MARIA REGINA; RODRIGUES KELMER, GISLAYNE APARECIDA; DE OLIVEIRA, PEDRO VITORIANO; HENRIQUES BECHARA, ETELVINO JOSE; RISSO GUNTHER, WANDA MARIA; RABELO BUZALAF, MARILIA AFONSO. Can in vivo surface dental enamelmicrobiopsies be used to measure remote lead exposure?. Environmental Science and Pollution Research, v. 25, n. 10, SI, p. 9322-9329, APR 2018. Citações Web of Science: 1.
OLYMPIO, KELLY P. K.; OLIVEIRA, PEDRO V.; NAOZUKA, JULIANA; CARDOSO, MARIA R. A.; MARQUES, ANTONIO F.; GUENTHER, WANDA M. R.; BECHARA, ETELVINO J. H. Surface dental enamel lead levels and antisocial behavior in Brazilian adolescents. NEUROTOXICOLOGY AND TERATOLOGY, v. 32, n. 2, p. 273-279, MAR-APR 2010. Citações Web of Science: 28.
KANESHIRO OLYMPIO, KELLY POLIDO; NAOZUKA, JULIANA; MAGALHAES, ANA CAROLINA; DE PERA GARCIA, MANUEL VALENTIM; DE OLIVEIRA, PEDRO VITORIANO; RABELO BUZALAF, MARILIA AFONSO; HENRIQUES BECHARA, ETELVINO JOSE; RISSO GUENTHER, WANDA MARIA. Microbiopsies of Surface Dental Enamel as a Tool to Measure Body Lead Burden. JOURNAL OF TOXICOLOGY AND ENVIRONMENTAL HEALTH-PART A-CURRENT ISSUES, v. 73, n. 9, p. 627-636, 2010. Citações Web of Science: 2.
KELLY POLIDO KANESHIRO OLYMPIO; JULIANA NAOZUKA; PEDRO VITORIANO OLIVEIRA; MARIA REGINA ALVES CARDOSO; ETELVINO JOSÉ HENRIQUES BECHARA; WANDA MARIA RISSO GÜNTHER. Association of dental enamel lead levels with risk factors for environmental exposure. Revista de Saúde Pública, v. 44, n. 5, p. 851-858, Out. 2010.

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