Estresse redox e carbonílico associado a alfa-aminocetonas e beta-cetoácidos endógenos: mecanismos e biomarcadores

Resumo

Sabe-se hoje que o O2 e NO atuam como parceiros no metabolismo normal e que desequilíbrios nesta cooperação produzem danos oxidativos e nitrosativos a biomoléculas e organelas, ameaçando a vida da célula. Neste projeto, estudaremos a atividade pró-oxidante e acilante de metabólitos de aminoácidos, particularmente a-aminocetonas e B-cetoácidos, que são acumulados nos tecidos de portadores de desordens. Destacamos: (i) o ácido 5-aminolevulínico (ALA), precursor de heme, acrescido em portadores de porfiria aguda intermitente e saturnismo; (ii) a aminoacetona (AA), catabólito de treonina e de glicina, acumulado em diabetes, treoninemia e cri-du-chat; (iii) a succinilacetona (AS), uma B-dicetona, oriunda de tirosina, aumentada em pacientes com tirosinose, nos quais indiretamente exacerba a produção de ALA; e (iv) 2-metilacetoacetato (MAA), um catabólico de isoleucina abundante em carreadores de isoleucinemia. Estes metabólitos sofrem oxidação aeróbica, mediada por metais ou peroxinitrito, gerando intermediários e produtos citotóxicos e genotóxicos, tais como oxi-radicais, peróxidos, espécies tripletes e compostos a-dicarbonílicos. Estes últimos incluem o acido 4,5-dioxovalérico (DOVA), oriundo de ALA e de AS, e o metilglioxal (MG), derivado de AA e de AS. Nos próximos quatro anos, continuaremos a investigação dos mecanismos de oxidação aeróbica destes metabólitos - ALA, AA, AS e MAA - e dos efeitos deletérios de seus produtos finais de oxidação - DOVA, MG e biacetilo - sobre células em cultura, ratos e humanos. Em paralelo, desenvolveremos metodologias baseadas em EC/MS/MS para análise destes metabólitos e de marcadores do estresse carbonílico. (AU)