Um estudo sobre a relação dos receptores nicotínicos com a degradação de isoformas tóxicas de Tau na Doença de Alzheimer: envolvimento da co-chaperona BAG2?

Resumo

A doença de Alzheimer (DA), a mais comum entre todas as doenças neurodegenerativas, afeta mais de 20 milhões de pessoas mundialmente. O encéfalo destes pacientes é caracterizado pela acumulação: 1) de placas senis, contendo o peptídeo beta-amiloide (A²) e 2) de emaranhados neurofibrilares, contendo a proteína Tau hiperfosforilada. Além destas alterações, a redução de receptores nicotínicos é também característica marcante da doença. No entanto, as relações entre estes componentes bem como a origem que leva à neurodegeneração ainda permanece obscura e incerta na literatura científica. Basicamente, a molécula Tau, proteína associada aos microtúbulos, é uma fosfoproteína e sua atividade é regulada pelo grau de sua fosforilação. Diversos estudos demonstram que a ativação dos receptores nicotínicos ±7 (nAChRs), tanto pela Nicotina quanto pelo próprio peptídeo A², aumenta os níveis de Tau hiperfosforilada, provavelmente via p38 MAP Kinase. A hiperfosforilação de Tau, além de promover a desestabilização dos microtúbulos, ainda é considerada tóxica para o ambiente intracelular. Nestas condições, Tau deveria ser reparada (desfosforilada) ou sujeita a proteólise; no entanto, na DA, esta proteína se agrega e se torna altamente resistente aos processos de degradação celular. Estas inclusões de Tau hiperfosforiladas são marcadas com cadeias de ubiquitina. A presença destas inclusões ubiquitinadas sugere defeitos na proteólise de Tau já que proteínas ubiquitinadas deveriam ser degradadas pelo sistema proteossomo-ubiquitina (UPS). O sistema UPS utiliza um complexo protéico formado essencialmente pelas chaperonas CHIP/Hsp70 o qual participa ativamente no destino de cada molécula Tau dentro da célula. Em colaboração com o prof. Kosik (UCSB/USA), descobrimos que a proteína BAG2, inibindo a ubiquitinação de Tau por bloquear o sistema de degradação UPS (inibe CHIP), parece desviar a via preferencial de degradação ubiquitina-dependente para uma via não preferencial, mas extremamente eficiente. Esta via, não muito usual, parece promover uma degradação drástica das formas tóxicas de Tau (hiperfosforilada). A proteína BAG2 parece se regulada pela via p38 MAP Kinase, a mesma via ativada pelos receptores nicotínicos.Assim, o objetivo do presente projeto será avaliar a atividade da proteína BAG-2 sobre a degradação da proteína Tau na presença da ativação dos receptores nicotínicos em neurônios provenientes do hipocampo de ratos e em linhagem de células que expressam os receptores ±7. Este trabalho irá acrescentar informações bastante relevantes no que se refere à elucidação dos mecanismos envolvidos no desenvolvimento da doença de Alzheimer bem como para a relação entre suas principais características da DA: Tau, A² e receptores nicotínicos. (AU)