Análise de regiões cromossômicas que regulam a susceptibilidade à inflamação e à carcinogênese pulmonar em camundongos selecionados

Resumo

Camundongos selecionados para alta resposta inflamatória (AIRmax) são resistentes e os maus respondedores (AIRmin) são suscetíveis à tumorigênese pulmonar, sugerindo que a seleção genética com base na resposta inflamatória segregou alelos de genes envolvidos na susceptibilidade ao câncer. Estes genes estão sendo mapeados por ensaio de linkage de fenótipos com marcadores de polimorfismo de DNA em população heterogênea F2(AIRmax x AIRmin), resultante do intercruzamento das duas linhagens. Identificamos o locus Irm1 (Inflammatory response modulator 1) ligado a fenótipos de inflamação, como a produção de IL-1beta e influxo celular e protéico no local do estímulo inflamatório, em intervalo de 3,5 Mb no Cromossomo 7. Para a multiplicidade de tumores de pulmão houve ligação na porção distal do Cromossomo 6 no locus Pas1 (Pulmonary adenoma susceptibility 1) que contém o gene Kras. Esta região também mostrou associação com fenótipos de inflamação. Pretendemos comparar as sequências de DNA genômico no intervalo do locus Irm1 do Cromossomo 7, para identificar polimorfismos em regiões codificantes ou regulatórias de genes candidatos e comparar os níveis de transcritos de genes em células produtoras de IL-1beta em camundongos AIRmax e AIRmin. Em tumores de pulmão de animais F2(AIRmax x AIRmin) analisaremos os transcritos e as mutações ativadoras do gene Kras, para identificar elementos genéticos que regulam a expressão e mutabilidade do gene. (AU)