Caracterização funcional de genes restritos ao melanoma (RMELs) associados com a progressão do melanoma e a mutação V600E de BRAF

Resumo

O gene HTARmel e RMELs (RMEL1, RMEL2 e RMEL3) foram identificados por análises in silico estudo desenvolvido por nosso grupo de pesquisa, que teve como objetivo agrupar seqüências provenientes exclusivamente de fontes de melanoma. Dados anteriores mostraram que o gene HTARmel está envolvida na progressão de melanoma, e os genes HTARmel e RMELs estão associados com a mutação oncogênica de BRAF (V600E). O knockdown de HTARmel por siRNA reduziu as taxas de proliferação celular e do crescimento sob condições normais e independente de ancoragem, além de promover redução no potencial clonogênico de células de melanoma. Os resultados de ensaios farmacológicos, utilizando inibidores específicos de BRAFV600E, MEK1/2 e PI3K sugerem que o gene HTARmel e RMELs são alvos transcricionais de BRAF oncogênico e dependente da via PI3K. Um dos principais objetivos do presente trabalho é identificar os mecanismos moleculares que regulam a ativação destes genes. O projeto de colaboração com o Dr. Michael Davies no MD Anderson Câncer Center irá fornecer ferramentas de ultima geração que permitirá descrever as vias moleculares que influenciam a ativação dos genes HTARmel e RMELs, investigar alterações em moléculas-chave das vias de MAPK e PI3K reguladas frente a manipulação genética destes genes (por estratégias de silenciamento), analisar o papel destes genes na resistência terapêutica, e também combinar dados de expressão dos genes HTARmel e RMELs a partir de banco de dados de específicos de RNAseq de melanoma, para revelar o papel destes genes como novos marcadores prognósticos ou alvos para o tratamento de melanoma. (AU)