Explorando a contribuição de novos receptores e vias de sinalização para o efeito modulador de relaxina sobre a proliferação e diferenciação de células de Sertoli

Resumo

Um momento especialmente importante da fisiologia das células de Sertoli é a sua transição de um estágio proliferativo para um estágio de diferenciação. Esse processo necessita ser finamente regulado, pois determinará o suporte adequado das células da linhagem germinativa na vida adulta e, consequentemente, a fertilidade do indivíduo. Células de Sertoli imaturas proliferam e diversos fatores afetam esse processo, incluindo FSH, testosterona e estradiol, além de uma série de fatores parácrinos. Células de Sertoli de ratos de 15 dias ainda proliferam, mas estão próximas ao estágio de diferenciação. Nesse estágio, FSH promove intenso aumento da produção de AMPc, além de inibir a fosforilação de ERK1/2 e AKT e alterar de forma complexa a expressão gênica relacionada a proliferação e diferenciação, sugerindo que, nessa fase de transição, o hormônio, embora ainda estimule a proliferação celular, começa a favorecer a diferenciação. De maneira oposta, o fator parácrino testicular relaxina estimula a proliferação de células de Sertoli de ratos de 15 dias de idade por um mecanismo dependente da ativação das vias MEK-ERK1/2 e PI3K/AKT, ao mesmo tempo em que inibe a produção de AMPc. Este fato é intrigante, pois o mecanismo de sinalização de relaxina mais conhecido é justamente a ativação da produção de AMPc, estimulada após interação do peptídeo com um receptor acoplado a proteína G, RXFP1. Resta, portanto, ser melhor caracterizado esse mecanismo de ação diferencial de relaxina em testículo. A inibição da produção de AMPc por relaxina parece envolver acoplamento com Gi, mas resta esclarecer a participação de uma das variantes de splice alternativo de RXFP1, que pode atuar como antagonista da ação do peptídeo. Além disso, em diversos tecidos relaxina ativa a via NO/GMPc/PKG, por um mecanismo que pode envolver o receptor de glicocorticoide (GR). Assim, o objetivo do presente estudo é explorar mais profundamente o mecanismo de ação de relaxina em testículo, investigando a possível participação de isoformas de splice alternativo de RXFP1, a participação do receptor de glicocorticóide GR, e a participação da via NO/GMPc/PKG. Além disso, desde que relaxina afeta de maneira oposta a FSH as mesmas vias de sinalização, será interessante investigar o efeito de FSH sobre a expressão de genes marcadores de células imaturas (aromatase) ou em diferenciação (inibina alfa e receptor de andrógeno), antes e após silenciamento da relaxina endógena. O presente estudo contribuirá para o esclarecimento de eventos que participam do estabelecimento de um estágio de diferenciação das células de Sertoli, fundamental pra a manutenção da espermatogênese na fase adulta. (AU)