Identificação e desenvolvimento de novas moléculas contra Mycobacterium tuberculosis baseado na inibição de proteínas do metabolismo de enxofre utilizando a metodologia baseada em fragmentos

Resumo

Mycobacterium tuberculosis é a bactéria causadora da tuberculose, doença que causa 2 milhões de mortes ao ano e infecta cerca de 1/3 da população mundial. O tratamento de pacientes com tuberculose é demorado e baseado em um coquetel de drogas que têm levado ao desenvolvimento de linhagens multiresistentes. Este projeto tem como objetivo identificar novas drogas que possam ser usadas para a inibição do microrganismo de forma mais eficiente e rápida. Para isso focamos em proteínas do metabolismo de enxofre, uma via metabólica fundamental para a bactéria, cuja importância para infecção e patogênese tem sido demonstrada funcionalmente, e na metodologia de desenvolvimento de drogas baseada em fragmentos, considerada a forma mais direta e moderna de identificar novas moléculas de interesse médico e farmacêutico. Os alvos principais deste trabalho são duas proteínas: SubI - ligadora de sulfato e a PAPS redutase - CysH. Estas proteínas foram intencionalmente escolhidas por localizarem-se em regiões distintas da célula: o periplasma e o citoplasma, respectivamente, por apresentarem formas de interação com seus ligantes/substratos diferenciadas e por desempenharem funções em etapas diferentes da via. As proteínas serão expressas e purificadas para testes de interação com diferentes drogas, ensaios de validação e uma vez identificada uma ou mais moléculas de interesse, suas estruturas serão resolvidas na presença das mesmas para o desenvolvimento das drogas baseada em fragmentos. Para o entendimento completo da via de captação e assimilação de sulfato também serão caracterizadas as proteínas CysT, CysW, CysA1, CysA2, CysD, CysN, NirA, CysK1, CysK2 e CysM. (AU)