Modulação da via de necroptose e sua relevância fisiopatológica

Resumo

Recentemente, uma nova via de morte celular foi identificada e denominada necroptose. Este tipo de morte celular se assemelha à necrose acidental em sua morfologia e também pelo fato de ambas apresentarem ruptura da membrana plasmática e extravasamento do conteúdo citoplasmático. Por outro lado, sua indução e execução, são controladas bioquimicamente, através da ativação da quinase RIPK3 que, por sua vez, ativa a pseudo-quinase MLKL, molécula efetora deste tipo de morte celular. A sensibilidade de determinada linhagem celular ou tecido à necroptose está correlacionada com os níveis de expressão destas moléculas, bem como dos seus inibidores, tais como a caspase-8, o FADD e o c-FLIP. Até o momento, pouco se sabe sobre os mecanismos de modulação da expressão de RIPK3 e MLKL, apesar de existirem relatos de alteração nos níveis destas moléculas em diferentes condições fisiopatológicas, tais como isquemia/reperfusão, infecção viral e câncer. Neste projeto, propomos investigar os mecanismos de expressão e ativação de RIPK3 e MLKL e a relevância destes eventos durante processos fisiopatológicos, especialmente em câncer. Focaremos nossos estudos em dois grandes eixos; o primeiro terá ênfase na modulação da expressão gênica de RIPK3 e MLKL através de estudos de atividade de promotor e da determinação dos fatores de transcrição e vias bioquímicas envolvidas. Estes achados irão ser aplicados no entendimento da expressão diferencial destas moléculas em diversos tipos de câncer e na potencial intervenção exógena para sensibilização destas células à indução de necroptose. O segundo eixo será focado na descoberta e caracterização de vias alternativas de ativação do MLKL que independam da presença de RIPK3. Resultados preliminares do nosso grupo identificaram compostos capazes de ativar esta via alternativa, que também serão testados quanto ao seu potencial terapêutico em situações onde as células-alvo não expressam RIPK3, tais como câncer de mama e melanoma. (AU)