Atividade anti-Trypanosoma cruzi de agentes não-peptídicos como inibidores da cisteíno protease cruzaína

Resumo

O Trypanosoma cruzi é um parasito flagelado que causa a doença de Chagas. Esse parasito depende da cruzipaína, uma cisteíno protease essencial para a sua sobrevivência. Nosso grupo de pesquisa tem identificado inibidores da cruzaína recombinante que são agentes tripanossomicidas candidatos a fármacos para o tratamento da doença de Chagas. São dipeptidil nitrilas que inibem cisteíno proteases da família da papaína e por isso encontram aplicações farmacológicas em diferentes estados de doenças. São inibidores covalentes reversíveis cuja reatividade do grupo nitrila torna-os excelentes esqueletos moleculares para modificação estrutural. Recentemente, identificamos o inibidor de cruzaína Neq0594 (pKi = 5,6) que é mais potente como agente anti-T. cruzi (pEC50 = 6,9) que o fármaco controle - o benzonidazol (pEC50 = 5,8). Trata-se de um agente tripanossomicida bioisostérico de dipeptidil nitrilas na posição P3 em que o grupo trifluoroamino na configuração ((2S)-N-(1-cianociclopropil)-3-fenil-2-{[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-feniletil]amino}propanamida) é mais potente que seu isômero (S), Neq0631 (pEC50 = 5,0). Não obstante, a cruzaína tem maior afinidade pelo Neq0631 (pKi = 5,9). Como a potência anti-T. cruzi do Neq0594 é maior do que esperaríamos (pEC50Neq0594-pECNeq0631 = 1,9), neste projeto vamos investigar as razões moleculares dessa falésia de atividade. Em outras palavras, por que o agente tripanossomicida Neq0594 é o eutômero, ou seja, o enantiômero farmacologicamente mais potente? (AU)