Novas estratégias e alvos terapêuticos explorando o microambiente tumoral através de modelos in vivo de meduloblastoma subgrupo SHH e Group 3

Resumo

Além da cirurgia, as opções de tratamento padrão para o meduloblastoma incluem radioterapia e quimioterapia, que induzem efeitos adversos graves e comprometem a qualidade de vida em pacientes pediátricos. O meduloblastoma Sonic Hedgehog SHH e Grupo 3 (MYC) MB são agressivos e possuem prognóstico ruim. Estes dois subgrupos também têm a barreira hematoencefálica (BHC) que limita a penetração do fármaco. Adicionalmente, alvos permissivos a inibição farmacológica que estão envolvidos com o microambiente tumoral do meduloblastoma, ainda não foram identificados. Portanto, a proposta é desenvolver um tratamento eficaz para meduloblastoma que promova resposta duradoura, com taxas de morbidade minimizada.O direcionamento de tratamentos para atuar no estroma do tumor pode se mostrar vantajoso uma vez que está elucidado o papel crítico do microambiente tumoral na progressão do meduloblastoma, na imunossupressão e na resistência ao tratamento. Foi descrito que a radiação não tóxica de dose reduzida interrompe a barreira hematoencefálica e aumenta a permeabilidade nos vasos cerebrais. (1) A estratégia terapêutica proposta é: combinação da inibição de YAP ou STAT3 (freqüentemente superexpresso no subgrupo SHH e meduloblastomas, respectivamente, e promotores da tumorigênese) combinado à radioterapia de dose reduzida (que permite maior permeabilidade ao fármaco via desintegração parcial de BHC e estimulação do sistema imunológico) in vivo -o método não é apenas inovador, mas tem o potencial de melhorar drasticamente o tratamento meduloblastoma (2,3,4). A proposta também elucidará se a radiação mínima pode sensibilizar os tumores de meduloblastomas SHH e grupo 3 MYC aos inibidores de YAP e STAT3, reduzindo assim os efeitos colaterais prejudiciais de dosagens de radiação padrão. Esta estratégia de redução da dose de radiação, contrabalançada pela terapia alvo não-tóxica de inibição STAT3 é 1) inovadora e relevante para o tratamento do meduloblastoma assim como 2) é informativa sobre o projeto de um ensaio clínico fase I / II multi-institucional. A equipe do Hospital Geral de Massachussetts (MGH) / Harvard Medical School possui a especialização e os colaboradores adequados para traduzir rapidamente esses achados de maneira eficiente para melhorar o resultado do tratamento nesse devastador câncer cerebral pediátrico (5,6).