Variantes genéticas do canal para sódio Nav 1.5 e suas consequências terapêuticas

Resumo

Resumo: O ciclo cardíaco depende do correto funcionamento do acoplamento excitação-contração dos miócitos ventriculares (MVs), o qual tem como componente primário os canais iônicos transmembrana. Dentre eles temos os canais para sódio dos MVs (Nav 1.5), codificado pelo gene SCN5A. A corrente de sódio (INa) pode ser dividida em dois componentes: o pico transiente (INa-R) e o tardio sustentado, (INa-T). Diferentes doenças adquiridas e genéticas associadas aos canais iônicos (canalopatias) já foram identificadas e estão relacionadas com alterações no formato do potencial de ação (PAC) dos MVs. Polimorfismo caracteriza-se pela substituição de um único nucleotídeo (mutação) nas sequências de DNAs presentes em e 1% de uma determinada população. A população Brasileira, em grande parte, é composta etnicamente por pessoas de ascendência Africana, Europeia e Asiática. Os polimorfismos S524Y, S1103Y, R1193Q e V1951L, encontrados nos Nav 1.5, são encontrados nessas etnias e podem acarretar: 1) alterações biofísicas dos Nav 1.5; 2) modificação no perfil farmacológico dos antiarrítmicos; e 3) quando associadas com outras mutações, podem levar à doenças associadas a alterações no traçado do PAC (e.g. Síndrome do Intervalo QT Longo). Não é claro como tais polimorfismos interfere nas propriedades biofísicas e farmacológicas do Nav 1.5. Assim: almejamos: 1) investigar as propriedades eletrofisiológicas dos Nav 1.5 expressando os polimorfismos étnico-específicos, por meio do uso de sistema de expressão heteróloga e técnica de Patch-Clamp; 2) determinar o perfil farmacológico (potencial, eficácia e seletividade) dos antiarrítmicos, amiodarona e ranolazina, nas INa-R e INa-T nos polimorfismos selecionados; e 3) numa possível translação clinica, avaliar a eficácia farmacológica desses antiarrítmicos em modelos experimentais e pacientes arrítmicos que possuam polimorfismos étnico-específicos. Este projeto encontra-se vinculado ao projeto Jovem Pesquisador do supervisor responsável.