Função da ubiquitinação de histona H4 lisina 91 por PARP9/DTX3L na resposta celular a danos ao DNA

Resumo

A sinalização e reparo de danos ao DNA, que são reguladas por diversas modificações pós-traducionais como ubiquitinação e ADP-ribosilação, previnem alterações genéticas que causam Câncer, neurodegeneração e envelhecimento. Nós identificamos a ADP-ribosil transferase PARP9 e a ubiquitina ligase DTX3L em um screen in vitro para identificar fatores que se ligam a uma modificação de histonas induzida por danos ao DNA. Subsequentemente, identificamos que deleção de DTX3L sensibiliza células a um agente que causa um tipo específico de lesão no DNA. Recentemente, mutações no sítio em que DTX3L catalisa a ubiquitinação de histona H4 foram associadas a uma doença genética rara caracterizada por dano espontâneo ao DNA e defeitos no desenvolvimento neuronal. Neste projeto, vamos estudar em detalhe como a ausência desta ubiquitinação de histona H4 catalisada por DTX3L afeta a sinalização e reparo de danos ao DNA, para definir as funções celulares desta via. (AU)