O papel de NLRP1 na resposta antitumoral mediada por linfócitos Th17

Resumo

O metabolismo celular tem se mostrado cada vez mais central no balanço da resposta imune. Diversas evidências mostram que um dos principais fatores que regem o balanço entre linfócitos Th17 e Treg é o metabolismo lipídico. NLRP1 é um complexo do inflamassoma, capaz de ativar caspase-1, e é altamente expresso na pele. Diferenças significativas existem entre seus modelos murinos e humanos. Evidências acumuladas mostram uma possível relação entre NLRP1 e metabolismo. Camundongos NLRP1-/- desenvolvem obesidade espontânea, mediada pela acumulação de ácidos graxos, e diminuição das taxas de lipólise. Além disso, diversas das ativações relacionadas ao NLRP1 podem ser inseridas no contexto metabólico da oxidação de ácidos graxos (FAO). Por sua vez, a relação entre NLRP1 e a geração de linfócitos Th17 é observada em condições inflamatórias, como o diabetes, em que camundongos NLRP1 -/- apresentam um aumento de linfócitos Th17. Este projeto tem como hipótese que NLRP1 promove a fosforilação oxidativa, e isso pode levar a inibição da ativação de linfócitos com perfil Th17, em ambientes como o microambiente tumoral. Serão utilizados camundongos (NLRP1-/- e WT) e o perfil metabólico, expressão dos marcadores clássicos, e a expressão e ativação de NLRP1 serão verificados nas populações Th17 e Treg pela tecnologia Seahorse, qRT-PCR, citometria de fluxo, Western Blot e quantificação de IL-1b/IL-18, respectivamente. A FAO será analisada de forma semelhante a partir de seu bloqueio por etomoxir. Por fim, os subtipos Th1, Th17 e Treg serão quantificados em modelos de melanoma murinos. Esperamos demonstrar de forma inédita a conexão entre o inflamassoma NLRP1 e o metabolismo lipídico e as consequências na ativação e diferenciação linfocitário. Tais ações teriam impacto direto na resposta imune, como a antitumoral. (AU)