Impacto do dimorfismo sexual e da neurotransmissão ocitocinérgica sobre a dor crônica em modelos animais e em humanos

Resumo

Quadros de dor crônica têm prevalência significativamente maior em mulheres e envolvem aspectos físicos, psicológicos e socioculturais. Entretanto, apenas 20% dos estudos na área pré-clínica na neurociência são realizados em machos e fêmeas. Do ponto de vista neurobiológico, o neuromodulador ocitocina está associado à regulação da dor e a processos que envolvem comportamentos afetivo-emocionais. Têm sido demonstradas diferenças sexuais na ação da ocitocina sobre áreas cerebrais que modulam as respostas emocionais e dor. Sob o aspecto clínico, a dor crônica pode ser desencadeada por procedimentos cirúrgicos. Estes quadros chegam a alcançar 50% dos indivíduos submetidos a diferentes tipos de cirurgias. Dentro desta perspectiva, são escassas informações acerca de mecanismos relacionados ao dimorfismo sexual na via de transmissão ocitocinérgica nos componentes perceptivos e emocionais na dor crônica. Os objetivos delineados para este estudo são voltados a duas abordagens: pré-clínica a ser realizada em camundongos; dentre eles: (i) avaliar a influência do sexo nas respostas nociceptivas, de ansiedade e depressão e sua relação com os níveis de ocitocina plasmática em animais submetidos ao modelo de hyperalgesic priming, (ii) verificar se o tratamento com ocitocina altera respostas relacionadas a dor, ansiedade e depressão e se os efeitos diferem quanto ao sexo e alterações neurofuncionais e neuroplásticas na medula espinal, gânglios da raiz dorsal, RVM, substância cinzenta periaquedutal, núcleos amigdaloides e córtices insular e cingulado anterior (iii) investigar as projeções ocitocinérgica para áreas relacionadas ao sistema límbico e modulação da dor (e.g., núcleo paraventricular (PVN)-amídala, ínsula, córtex, substância cinzenta periaquedutal e RVM), (iv) estimular, através do uso de animais geneticamente modificados (Oxytocin-cre mice), quimiogeneticamente esse grupamento neural para verificar efeitos sobre as respostas nociceptivas e de caráter emocional em camundongos machos e fêmeas sob o processo de cronificação da dor. Clínica Avaliar possíveis diferenças sexuais na neurotransmissão ocitocinérgicas em tecido coletado pós mortem de homens e mulheres acometidos por quadros de dor crônica; (i) expressão de BDNF e caracterização de receptores ocitocinérgicos na medula espinhal, gânglios da raiz dorsal (GRD), substância cinzenta periquedutal, bulbo rostroventromedial, amídala, insula, córtex cingulado em tecido congelado; (ii) respostas funcionais em cultura de neurônios à ocitocina em tecido fresco da medula espinhal e GRD. Em suma, a proposta tem como principal eixo esclarecer qual o impacto do dimorfismo sexual sobre os componentes sensitivo e afetivo-emocional no processo de cronificação da dor, e de que modo a ocitocina modula estas respostas. Em mãos destes achados e tendo sido identificado a influência dos componentes biológicos, emocionais no manejo da dor crônica, esta proposta buscará contribuir para o desenvolvimento de fármacos com potencial analgésico mais efetivos em homens e mulheres que sofrem com quadros de dor crônica. (AU)