Descoberta de hits baseada em fragmentos para a caracterização de proteínas de ligação a RNA, contendo domínio KH

Resumo

A descoberta de hits baseada em fragmentos químicos é uma ferramenta efetiva para a descoberta de moléculas líder e já é responsável pela aprovação de diversos medicamentos no mercado. Em nosso grupo, estamos proteínas ligantes de RNA que contém o domínio KH, que permite a proteína ligar um grupo específico de Mrnas em nossas células e controlar processos como transporte de RNAs do núcleo e splicing. Essa classe de proteínas está relacionado a doenças neuronais e diversos tipos de cancer. Nesse projeto, estudaremos três proteínas desta família: BICC1, FUBP2 e NOVA1, que possuem similaridades estruturais e não possuem moléculas inibidoras reportadas. Aqui, empregaremos a varredura de fragmentos por cromatografia de afinidade fraca acoplada a espectromeria de massas para achar ligantes para proteínas com KH. O objetivo é elucidar o modo de ligação e investigar se é possível achar ligantes comuns para o domínio KH. A partir daí, investigaremos como a seletividade entre domínios KH pode ser modulada. Os achados iniciais guiarão o crescimento de fragmentos químicos em moléculas líder por síntese orgânica. A varredura de biblioteca de moléculas muito pequenas nos permite cobrir um vasto espaço químico com poucos compostos, levando a uma busca mais rápida e barata no planejamento de fármacos. Assim, esperamos identificar a cinética de grupos químicos em baixas concentrações enquanto mantemos alta sensibilidade. Combinando essas estratégias, podemos estabelecer uma ferramenta eficaz para a varredura de ligantes e para desenvolver compostos líder para o estudo de proteínas ligantes e RNA. (AU)