Vesículas Extracelulares Engenheiradas para Entrega Direcionada de Nanopartículas de RNAs Terapêuticos para Células de Melanoma

Resumo

O melanoma apresenta um desafio significativo devido à sua natureza agressiva e resistência às abordagens padrão de tratamento. Medicamentos baseados em RNA, capazes de inibir múltiplas vias, têm sido investigados como uma alternativa para contornar esses fenótipos resistentes e melhorar a eficácia do tratamento. Apesar dos avanços recentes, a instabilidade química do RNA, a rápida depuração e a falta de direcionamento específico para o tumor ainda representam desafios importantes para a medicina translacional. Nesse cenário, o uso de nanopartículas baseadas em lipídios, como vesículas extracelulares (VEs), como sistemas de entrega de medicamentos baseados em RNA, surgiu como uma abordagem promissora. Estamos atualmente investigando o potencial de VEs derivadas de tumores enriquecidas com o miRNA supressor de tumor, miR-195-5p, na regulação do crescimento do melanoma, resposta imune e eficácia da radioterapia (RT) fracionada em um modelo de esferoide 3D. Embora as VEs contendo miR-195 inibam o crescimento dos esferoides e melhore a resposta de curto prazo à RT, seu potencial terapêutico parece ser limitado pela baixa capacidade de penetração nos esferoides. Além disso, o crescimento dos esferoides após o tratamento com RT/VE indica um mecanismo de escape possivelmente associado à expressão de genes relacionados à resistência. O grupo de pesquisa do Dr. Kirill Afonin tem desenvolvido nanopartículas de ácidos nucleicos, NANPs, para a entrega controlada e sincronizada de múltiplos pequenos RNAs interferentes (siRNAs) como uma nova abordagem terapêutica de RNAi. Com base nisso, pretendemos (1) desenvolver NANPs para a entrega de miR-195-5p juntamente com siRNAs que visam assinaturas genéticas induzidas pelo tratamento associadas à resistência à RT e (2) incorpora-los em VEs e nanopartículas miméticas de VEs, funcionalizadas com peptídeos, para a entrega específica e eficiente desses RNAs terapêuticos às células de melanoma.