Sistema Ubiquitina Proteassoma como um Potencial alvo para Antimaláricos

• Processo: 18/09988-2
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2018
• Data de Término da vigência: 28 de fevereiro de 2019
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Parasitologia - Protozoologia de Parasitos
• Pesquisador responsável: Célia Regina da Silva Garcia
• Beneficiário: Célia Regina da Silva Garcia
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Biologia celular Plasmodium Malária Complexo de endopeptidases do proteassoma
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: malária | Plasmodium | proteasome | ubiquitin | Ups | Biologia Celular

Resumo

Parasitas do gênero Plasmodium são responsáveis por causar malária em humanos. Cepas resistentes a todos os antimaláricos disponíveis podem ser encontradas em vários locais ao redor do mundo, incluindo parasitas resistentes à última geração de medicamentos combinados, como piperaquina + artemisinina. O plasmodium se desenvolve entre dois hospedeiros completamente diferentes, sendo um vertebrado e o mosquito vetor, e assim tem a capacidade de se adaptar a ambientes extremos. Através do complexo ciclo de vida nos hospedeiros, o Plasmodium invade e replica em células totalmente diferentes, dificultando o estudo da biologia do parasita e a identificação de alvos para o desenvolvimento de drogas que afetem todos os estágios. Foi demonstrado que moléculas do hospedeiro, como melatonina e derivados, têm um papel na progressão e regulação do ciclo celular do parasita; De fato, quando o parasita é exposto à melatonina, há um aumento nos níveis de transcrição de genes que codificam para proteínas relacionadas ao sistema ubiquitina proteassoma (UPS). Este sistema é essencial para a sobrevivência do parasita, e drogas como o Bortezomib, MLN-273, ZL3B, epoxomicinas e salinosporamidas são capazes de eliminar o parasita por inibir a degradação de proteínas através do UPS. Além disso, o UPS do Plasmodium mostra baixa similaridade com o mesmo sistema de humanos; A identificação de alvos únicos a serem utilizados para o desenvolvimento de moléculas terapêuticas aumenta a importância dos estudos de UPS no combate à malária. Drogas que causam estresse oxidativo, como a artemisinina, mostram um forte efeito sinérgico com inibidores de UPS, aumentando as possibilidades de terapias combinadas, que são mais eficazes com menor concentração de drogas. Assim, o estudo do mecanismo de ação da UPS e a identificação de alvos potenciais para o desenvolvimento de novas drogas são estratégias alternativas promissoras para combater o problema de resistência a drogas em parasitas da malária. (AU)