Atividade leishmanicida de novos nitrofenois e n-aroilcianoacetohidrazidas modificados contra espécies causadoras das leishmanioses no Novo Mundo

• Processo: 18/22290-4
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Pesquisa Inovativa em Pequenas Empresas - PIPE
• Data de Início da vigência: 01 de julho de 2019
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2020
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Parasitologia - Protozoologia de Parasitos
• Pesquisador responsável: Jan Carlo Morais Oliveira Bertassoni Delorenzi
• Beneficiário: Jan Carlo Morais Oliveira Bertassoni Delorenzi
• Empresa: Neguebe Química e Biológica Ltda
• CNAE: Fabricação de produtos farmoquímicos ; Pesquisa e desenvolvimento experimental em ciências físicas e naturais ; Atividades profissionais, científicas e técnicas não especificadas anteriormente
• Município: São Paulo
• Auxílio(s) vinculado(s): 20/01465-0 - In silico e técnicas experimentais combinadas no desenvolvimento de moléculas drug-like inovadoras para doenças negligenciadas - leishmaniose, AP.PIPE
• Assunto(s): Doenças negligenciadas Leishmaniose Doença de Chagas Malária Desenvolvimento de fármacos Antiparasitários Tripanossomicidas Nitrofenóis Citotoxicidade
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Atividade Leishmanicida In Vitro | Avaliação In Silico | citotoxicidade | Leishmaniose | N-Aroilacianoacetohidrazidas | NITROFENOis | Desenvolvimento De Fármacos Anti-Parasitários

Resumo

A ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DA SAÚDE (OMS) define as Doenças Tropicais Negligenciadas (DTNs) como um grupo heterogêneo de doenças transmissíveis prevalentes em áreas tropicais e subtropicais de 149 países e que afetam mais de um bilhão de pessoas, trazendo um elevado custo social e econômico aos países em desenvolvimento. Doenças tropicais, como a malária, a doença de Chagas, do sono, a Leishmaniose continuam sendo algumas das principais causas de morbidade e mortalidade em todo o mundo. As Leishmanioses são antropozoonoses de prevalência mundial, sendo endêmicas em 98 países distribuídos em África, Ásia, Europa e América. Estima-se que 12 milhões de pessoas já foram infectadas pela doença, apresentando manifestações clínicas ou não e que entre 0.9 e 1.6 milhões de novos casos surjam a cada ano. As estratégias de controle preventivo desta doença têm se mostrado ineficazes face ao aumento do número de casos e o particular aparecimento de casos em grandes centros urbanos no Brasil e em diversas regiões da Europa meridional. Os fármacos que estão no mercado apresentam uma série de problemas, como resistência do parasita e indução de efeitos adversos, que limitam sua utilização e, principalmente, sua eficácia. Além disso, todos os fármacos disponíveis no Brasil e na maior parte dos países atingidos pela doença são de administração parenteral, o que exige colaboração do paciente; infelizmente, muitos abandonam o tratamento, fato que favorece o aparecimento de cepas resistentes. Desenvolver moléculas inovadoras com alto potencial leishmanicida e baixa citotoxicidade, ampliando o arsenal de fármacos que podem ser usados no tratamento das leishmanioses é o objetivo principal do projeto. Serão obtidos compostos nitrados a partir de fenóis substituídos com grupos carbonilas. Partindo destes nitrofenois serão realizadas reações de acetilação, prenilação e benzoilação para a introdução dos grupos acetila, prenila e benzoila respectivamente, no anel aromático e assim incrementar o potencial bioativo destes nitroderivados. Também serão obtidas novas 1-aroil-2-(3-amino-2-bromo-1,3-dioxopropil)hidrazidas e os correspondentes compostos dibromados, As N-aroilcianacetahidrazidas reagirão com oxicloreto de fósforo e dimetilformamida para formar clorovinilaldeídos, que serão transformados pela reação de condensação de Knoevenagel nos butadienos push-pull. Partindo das N-aroilcianacetahidrazidas é possível, mediante a condensação Knoevenagel com os benzaldeídos nitrados isolar novos 1-aroil-2-(2-ciano-1-oxo-3-fenil-2-propen-1-il)hidrazidas. A pureza dos compostos será avaliada por cromatografia líquida de alta eficiência (HLPC). Uma vez puras, serão enviadas para a caracterização espectroscópica e análise elementar orgânica. As metodologias a serem utilizadas avaliarão não apenas o potencial leishmanicida dos fármacos, mas também sua possível citotoxicidade e provável mecanismo de ação. (AU)