Avaliação funcional de genes de reparo de danos ao DNA para determinação do seu papel no desenvolvimento e tratamento do câncer de mama hereditário

• Processo: 18/25118-8
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2019
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2021
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Pesquisador responsável: Viviane Aline Oliveira Silva
• Beneficiário: Viviane Aline Oliveira Silva
• Instituição Sede: Hospital do Câncer de Barretos. Fundação Pio XII (FP). Barretos , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Cristiano de Pádua ; Matias Eliseo Melendez ; Renata Barbosa Vahia de Abreu ; Rui Manuel Vieira Reis ; Viviane Aline Oliveira Silva
• Assunto(s): Oncogenética Síndromes neoplásicas hereditárias Neoplasias mamárias Reparo gênico alvo-dirigido Recombinação homóloga Carboplatina Inibidores de poli(ADP-ribose) polimerases Mutações sintéticas letais
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Câncer De Mama Hereditário | ensaios funcionais | genes de reparo | Inibidores de PARP | Letalidade Sintética | Oncogenetica | Oncogenética

Resumo

Indivíduos com câncer de mama hereditário (CMH) apresentam um risco aumentado de desenvolvimento de câncer, e podem beneficiar-se de terapias dirigidas (inibidores de PARP). De maneira adicional, familiares, sintomáticos ou assintomáticos, possuem uma chance de 50% de serem portadores da mutação segregando na família. A maioria dos genes associados ao CMH atua no reparo de danos ao DNA. Todavia, para cerca de 50% dos casos de CMH o fator genético causal é desconhecido. Dessa maneira, considerando i) a importância das vias de reparo, ii) a participação dos genes de reparo nas síndromes de predisposição hereditária, iii) o desconhecimento do fator causal de cerca de 50% dos casos de CMH, e, iv) a importância que a identificação da causa dos tumores segregando na família pode ter para o manejo clínico e para a terapêutica, o presente estudo pretende investigar o envolvimento de genes de reparo no desenvolvimento e tratamento do CMH, genes esses cuja associação com esse tipo de neoplasia ainda não foi descrito ou estabelecido. Para isso avaliaremos o efeito biológico de variantes identificadas em famílias de alto risco para CMH (identificadas em estudo prévio do grupo), através de ensaios de reparo de danos ao DNA, proliferação, invasão, apoptose, ciclo celular. Na sequência, para os genes de reparo por recombinação homóloga, iremos testar sua capacidade de promover letalidade sintética, através da utilização de inibidores de PARP (Olaparib, Talazoparib, Niraparib, Rucaparib) sozinhos ou combinados com Carboplatina. Esperamos desse modo, identificar e caracterizar novos genes envolvidos no CMH, bem como ampliar o número de pacientes que poderiam se beneficiar da terapia com PARPi através da identificação de outros genes (além de BRCA1/2) envolvidos na letalidade sintética. (AU)