Geração de modelos de Zebrafish (Danio rerio) para o estudo da mutação ativadora do IL-7R durante a linfopoiese

• Processo: 22/06794-8
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2023
• Data de Término da vigência: 28 de fevereiro de 2026
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Morfologia - Embriologia
• Pesquisador responsável: Maraysa de Oliveira Melo Stein
• Beneficiário: Maraysa de Oliveira Melo Stein
• Instituição Sede: Centro Infantil de Investigações Hematológicas Dr Domingos A Boldrini (CIB). Campinas , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Carolina Purcell Goes ; José Andrés Yunes
• Assunto(s): Biologia do desenvolvimento Peixe-zebra Hematopoiese Leucemia Mutação Receptores de interleucina-7 Transformação celular neoplásica
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Hematopoiese | Il-7R | Leucemia | linfopoiese | Zebrafish | Biologia do desenvolvimento

Resumo

A Leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) corresponde a 15% dos casos de LLA em crianças e é caracterizada pela expansão descontrolada de células linfóides do tipo T. Dos casos descritos de LLA-T na literatura, 25% deles estão envolvidos com a via do IL-7R. Mutações de ganho de função no IL-7R± foram descritas pela primeira vez no Centro Infantil Boldrini, em amostras pediátricas de pacientes com LLA-T. A maioria dos pacientes diagnosticados apresentaram inserção de cisteína no domínio justamembrana na porção extracelular do receptor, gerando um homodímero constitutivamente ativo. Recentemente, muitos modelos de LLA utilizando o zebrafish surgiram, tornando-o um importante modelo para o estudo do câncer, principalmente pela possibilidade de manipulações genéticas e visualização de processos biológicos in vivo. Neste projeto, nós propomos utilizar o zebrafish como modelo para estudar a função biológica do ganho de função do IL-7R de humanos (hIL-7Rmut), presente em leucemia infantil, durante o desenvolvimento embrionário e diferenciação dos linfócitos. Para isso, iremos ativar o mutante nos embriões no início do desenvolvimento e em tipos celulares específicos (células tronco hematopoiéticas, precursores de linfócitos e células T maduras) e avaliar a proliferação, maturação e dinâmica das células hematopoiéticas, além disso, iremos avaliar o potencial tumorigênico do mutante dependendo da abordagem experimental. O objetivo é implementar esse modelo no Centro de Pesquisa Boldrini para o estudo do desenvolvimento embrionário, hematopoiese e leucemia infanto-juvenil, áreas ainda não exploradas com esse modelo no Brasil. A geração e consolidação de modelos in vivo fornecerá suporte para pesquisas futuras destinadas ao estudo da biologia do câncer e descoberta de novos alvos terapêuticos para suprimir a carcinogênese. (AU)