Construção de um modelo microfisiológico de cultura de fígado 3D esteatótica induzida por culturas 3D de tecido adiposo obeso e modulação de vias relacionadas ao PPAR³

• Processo: 22/11485-4
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2023
• Data de Término da vigência: 31 de março de 2025
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
• Pesquisador responsável: Ana Carolina Migliorini Figueira
• Beneficiário: Ana Carolina Migliorini Figueira
• Instituição Sede: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação (Brasil). Campinas , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Adriana Franco Paes Leme ; Fernanda Aparecida Heleno Batista ; Larissa Bueno Tofani ; Thayná Mendonça Avelino
• Auxílio(s) vinculado(s): 23/11071-8 - I I Congresso Brasileiro de Métodos Alternativos ao Uso de Animais na Pesquisa e na Educação, AR.BR
• Assunto(s): PPAR Receptores citoplasmáticos e nucleares Fígado Modelos tridimensionais de cultura de células Tecido adiposo Obesidade
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: cultivo 3D | Ppar | receptores nucleares | Teste de fármacos | bioquimica

Resumo

A obesidade, o diabetes tipo 2 e a doença hepática gordurosa são doenças crônicas caracterizadas pelo aumento de gordura corporal, inflamação e resistência à insulina. Seus números crescentes de novos casos são considerados alarmantes e, por isso, o desenvolvimento de novas terapias é de grande importância. Neste quadro, o PPAR³ é um alvo de modulação, atuando de forma efetiva na adipogênese e sensibilização à insulina. Diversos estudos apontam que a modulação de suas modificações pós-traducionais resultaria na diminuição de seus efeitos deletérios, proporcionando novas estratégias de controle da sensibilização à insulina e obesidade. Outros, indicam que a modulação indireta das vias controladas por este receptor, por exemplo, via ativação de SIRT-1 ou pela presença de GDF15, poderia ser uma estratégia interessante para desenvolvimento de novas terapias. Neste projeto iremos desenvolver um modelo microfisiológico composto de culturas 3D de tecido adiposo branco e de fígado para estudo de obesidade e esteatose, sendo que os modelos serão integrados em sistemas microfluídicos e serão convertidos em tecido adiposo obeso e fígado esteatótico. Em paralelo, iremos investigar a influência da fosforilação e desacetilação do PPAR por CDK5 e SIRT1 para finalizar estudos das interações PPAR³-correguladores, CDK5 e SIRT1 já realizados em nosso grupo. Além disso, pretendemos desvendar novos mecanismos de modulação do PPAR³ via GDF-15 com influência direta nos processos de adipogênese, browning e sensibilização à insulina. Por fim, vamos avaliar a modulação direta e indireta do receptor PPAR³ no modelo microfisiológico desenvolvido, no caso da modulação direta, iremos utilizar ligantes seletivos que inibam a fosforilação do receptor, no caso da modulação indireta, buscaremos a modulação através da ativação de SIRT1 e presença de GDF15. Através destes objetivos, pretendemos ampliar o conhecimento sobre as bases moleculares e fisiológicas da obesidade, além de propor modelos robustos de ensaios fenotípicos que possam diminuir a demanda por modelos animais, e de relacionar possíveis modulações do PPAR³ ao desenvolvimento da obesidade. (AU)