Investigando o papel da subfamília Rho de GTPases em células hematopoiéticas normais e leucêmicas

• Processo: 22/03171-0
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Projeto Inicial
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2023
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2028
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina
• Pesquisador responsável: Mariana Lazarini
• Beneficiário: Mariana Lazarini
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Anne Ridley ; Sara Teresinha Olalla Saad
• Bolsa(s) vinculada(s): 23/16184-5 - Estudo do papel das proteínas Rho GTPases RhoA e RhoC em vias de sinalização celulares associadas ao desenvolvimento de Leucemia Mieloide Aguda., BP.DR
• Assunto(s): Hematologia Proteínas rho de ligação ao GTP Proteína rhoA de ligação ao GTP Proteína rhoB de Ligação ao GTP Proteína rhoC de ligação ao GTP Genes p53 Microambiente celular Leucemia mieloide aguda
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: microenvironment | Rho GTPases | RhoA | RhoB | RhoC | Tp53 | Hematologia

Resumo

A leucemia mieloide aguda (LMA) é uma neoplasia hematológica severa caracterizada pela presença de células hematopoiéticas imaturas na medula óssea que prejudicam a formação das células sanguíneas. Mutações no gene supressor tumoral TP53 (codificador da proteína p53) são encontradas em aproximadamente 8% dos pacientes com LMA e estão associadas a menor resposta terapêutica e sobrevida. Apesar da frequência destas mutações ser considerada relativamente baixa, acredita-se que a inativação da via de sinalização de p53 por outros mecanismos esteja presente em todos os casos de LMA com ausência de mutação em TP53. Evidências apontam que a subfamília Rho de GTPases regule e seja diretamente regulada por p53. Esta subfamília é composta por RhoA, RhoB e RhoC (também conhecidas como proteínas Rho), que, apesar da alta homologia, exercem papéis diversos na hematopoiese normal e neoplásica. Resultados recentes de nosso grupo de pesquisa demonstraram que a expressão gênica de Rho está desregulada e se associa à presença de mutações no gene TP53 em LMA. A expressão de Rho em LMA foi também associada a funções celulares essencialmente controladas por p53, como ciclo celular, apoptose e reparo a danos ao DNA. O objetivo deste estudo é investigar as funções das proteínas RhoA, RhoB e RhoC em células hematopoiéticas normais e de LMA, bem como a relação entre as proteínas Rho e a via de sinalização de p53. Para isso, os efeitos do silenciamento de RhoA, RhoB ou RhoC nos processos de proliferação, apoptose, migração, adesão, reorganização do citoesqueleto e mecanismos de reparo do DNA serão avaliados em linhagens celulares mieloides com ou sem inibição de p53. Os efeitos do silenciamento de RhoA, RhoB ou RhoC também serão avaliados na proliferação, apoptose, migração, adesão, rearranjo do citoesqueleto e expressão gênica global de células progenitoras hematopoiéticas normais. Além disso, relação entre alterações na via de sinalização de p53 e a expressão de RhoA, RhoB e RhoC será explorada nas células de pacientes com LMA. Os resultados deste projeto irão contribuir 1) para elucidar as funções de RhoA, RhoB e RhoC em células hematopoiéticas normais e leucêmicas, 2) para esclarecer se estas funções dependem da via de sinalização de p53 e 3) para entender a regulação da via de sinalização de p53 e sua relação com proteínas Rho em LMA. A longo prazo, este estudo pode colaborar com o desenvolvimento de estratégias mais eficazes para tratamento de pacientes com LMA que apresentam ou não mutação em TP53. (AU)