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Explorando os mecanismos e as consequências das disfunções autonômicas nas doenças autoimunes: uma abordagem integrativa

Processo: 23/07741-8
Modalidade de apoio:Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores
Vigência: 01 de maio de 2024 - 30 de abril de 2029
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Pesquisador responsável:Pedro Lourenço Katayama
Beneficiário:Pedro Lourenço Katayama
Instituição Sede: Faculdade de Odontologia (FOAr). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brasil
Pesquisadores associados:Carlos Rossa Junior ; Clifford John Woolf ; Daniel Breseghello Zoccal ; Eduardo Colombari
Bolsa(s) vinculada(s):24/06566-0 - Explorando os mecanismos e as consequências das disfunções autonômicas nas doenças autoimunes: uma abordagem integrativa, BP.JP
Assunto(s):Inflamação  Neurociências  Neuroimunologia  Doenças autoimunes 
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:disfunção autonômica | Fisiologia | Inflamação | mecanismos neuroimunes | Neurociência | Fisiologia integrativa

Resumo

Estudos clínicos e populacionais documentam que, uma grande parcela dos pacientes com doenças inflamatórias crônicas, incluindo patologias autoimunes como a artrite reumatoide e o lúpus eritematoso sistêmico, apresenta disfunções autonômicas. Na maioria dos casos, essas disfunções caracterizam-se por aumento da atividade simpática, fator que pode contribuir para o elevado risco de morbimortalidade cardiovascular observado nesses pacientes. Embora as causas das disfunções autonômicas nas doenças inflamatórias crônicas ainda não estejam definidas, evidências acumuladas ao longo dos últimos anos, incluindo as obtidas por nosso grupo, nos permitem suspeitar de que os altos níveis de mediadores inflamatórios circulantes observados nessas patologias poderiam impactar o funcionamento de circuitos centrais que controlam a atividade simpática. Recentemente, descobrimos que níveis elevados de TNF-alfa na circulação sanguínea, aumentam a atividade aferente do nervo do seio carotídeo ativando neurônios excitatórios do núcleo do trato solitário (NTS) que se projetam para o bulbo ventrolateral rostral (RVLM), área onde se localizam muitos neurônios pré-simpáticos. A ativação desse circuito corpúsculo carotídeo-NTS-RVLM foi acompanhada de aumento na atividade do nervo simpático esplâncnico. A remoção dos corpúsculos carotídeos atenuou a ativação neuronal e o aumento na atividade simpática. Ademais, o aumento de citocinas pró-inflamatórias no plasma e no baço induzido pela administração de TNF-alfa foi exacerbada em animais com remoção dos corpúsculos carotídeos ou dos nervos esplâncnicos. Esses dados indicam que os corpúsculos carotídeos detectam níveis elevados de TNF-alfa na circulação e recrutam um mecanismo anti-inflamatório mediado pelo sistema nervoso simpático. A descoberta desse novo mecanismo abre diversas perspectivas, inclusive no que diz respeito às possíveis causas das disfunções autonômicas nas doenças autoimunes. Levantamos a hipótese de que, nas doenças autoimunes, a inflamação sistêmica crônica com elevados níveis circulantes de citocinas ativaria esse mecanismo de forma sustentada, resultando em hiperativação simpática e consequências imunológicas, endócrinas e inflamatórias. Para testar essa hipótese, empregaremos o sistema TRAP2 para ganhar acesso genético permanente aos neurônios pré-simpáticos centrais que são ativados por mediadores inflamatórios circulantes. Utilizaremos o sistema TRAP2 em combinação com outras tecnologias como camundongos Cre-reporter, separador celular ativado por fluorescência (FACS sorting), single-cell RNA-Seq, Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs (DREADDs), registros eletrofisiológicos in vivo, imunofenotipagem e dosagens de citocinas e hormônios. Essa abordagem integrativa possibilitará uma caracterização completa (neuroanatômica, molecular e funcional) das subpopulações de neurônios pré-simpáticos que são ativadas por mediadores inflamatórios circulantes para exercer efeitos de modulação sobre os sistemas imune e endócrino os quais, por sua vez, controlam a resposta inflamatória. Uma vez identificadas e caracterizadas, avaliaremos a contribuição dessas subpopulações neuronais para o desenvolvimento de disfunções autonômicas em doenças autoimunes, utilizando modelos pré- clínicos de artrite reumatoide e lúpus eritematoso sistêmico. Ademais, utilizaremos neurônios simpáticos derivados de células-tronco pluripotentes induzidas humanas (hiPSC) e macrófagos derivados de uma linhagem de monócitos humanos para desenvolver modelos in vitro de disfunções autonômicas humanas e avaliar suas consequências sobre o fenótipo e a função de células do sistema imune. Dessa forma, acreditamos que a presente proposta possibilitará a obtenção de resultados inovadores e com enorme potencial translacional, além de permitir a consolidação e ampliação do intercâmbio entre a instituição-sede e a instituição parceira (Harvard Medical School). (AU)

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