Investigando a gramática da sequência que regula a hipermutação somática de anticorpos

• Processo: 23/18320-3
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2024
• Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2027
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia
• Pesquisador responsável: Israel Tojal da Silva
• Beneficiário: Israel Tojal da Silva
• Pesquisador Responsável no exterior: Rushad Rusi PAVRI
• Instituição Parceira no exterior: King's College London, Inglaterra
• Instituição Sede: A C Camargo Cancer Center. Fundação Antonio Prudente (FAP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Biologia computacional Aprendizagem profunda
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Computational biology | Deep Learning | Somatic hypermutation | molecular immunology

Resumo

A hipermutação somática (SHM) de regiões variáveis de imunoglobulina (V) em células B é a base molecular para a diversificação de anticorpos em resposta a patógenos e vacinas e, portanto, para uma imunidade humoral robusta a longo prazo. As mutações são geradas pela citidina desaminase induzida por ativação (AID), que converte citosinas em uracilas preferencialmente em motivos WRCH (onde W = A ou T, R = A ou G e H = A, C ou T). Além disso, a atividade da AID fora do alvo nos proto-oncogenes tem sido implicada na condução da linfomagênese das células B, tornando o SHM um dos principais contribuintes para a instabilidade do genoma.Vários estudos nos últimos anos mostraram que as frequências de mutação variam substancialmente entre motivos WRCH, com grande variação mesmo entre motivos idênticos em locais diferentes. Isto implica fortemente que o direcionamento da AID é regulado pelo contexto de sequência dos motivos WRCH. Portanto, compreender o mecanismo pelo qual o contexto da sequência regula a mutabilidade é um tópico central de pesquisa na biologia SHM. Em apoio, foi recentemente relatado que as frequências de mutação em motivos AGCT fracamente mutados poderiam ser aumentadas pela introdução de uma sequência flexível e rica em pirimidina a montante do motivo. No entanto, nossas análises de bioinformática a partir de dados públicos do gene V humano e experimentos na linhagem de células B humanas modelo SHM, Ramos, mostram que muitos motivos altamente mutados não estão incorporados em sequências ricas em pirimidina e sugerem que os contextos de sequência que favorecem o SHM diferem entre os motivos WRCH. Pretendemos, portanto, aprender a gramática de sequência (regras) que regem a mutabilidade diferencial dos motivos WRCH, combinando previsões baseadas em inteligência artificial (IA) com validação experimental. (AU)