Explorando o Potencial de Abordagens de Aprendizado Profundo Baseadas em Estrutura para o Planejamento de Receptores de Células T

• Processo: 24/16432-1
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2025
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
• Pesquisador responsável: Helder Veras Ribeiro Filho
• Beneficiário: Helder Veras Ribeiro Filho
• Instituição Sede: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação (Brasil). Campinas , SP, Brasil
• Assunto(s): Aprendizagem profunda
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Aprendizado profundo | Planejamento de proteínas | Receptores de Células T | Planejamento de proteínas

Resumo

Métodos de aprendizado profundo, treinados com o crescente conjunto disponível de estruturas 3D e sequências de proteínas, impactaram substancialmente o campo de modelagem e design de proteínas. Esses avanços facilitaram a criação de novas proteínas ou a otimização de proteínas existentes projetadas para funções específicas, como a ligação a uma proteína alvo. Apesar do potencial demonstrado de tais abordagens no planejamento de ligantes de proteínas em geral, sua aplicação no planejamento de imunoterapias permanece relativamente inexplorada. Uma aplicação relevante é o planejamento de receptores de células T (TCRs). Dada a função crucial das células T na mediação das respostas imunes, redirecionar essas células para células tumorais ou infectadas através da engenharia de TCRs tem mostrado resultados promissores no tratamento de doenças, especialmente o câncer. No entanto, o planejamento computacional de interações de TCRs apresenta desafios para os métodos atuais baseados em princípios físicos, particularmente devido às características naturais únicas dessas interfaces, como baixa afinidade e reatividade cruzada. Por essa razão, neste estudo, exploramos o potencial de dois métodos de planejamento de proteínas baseados em estrutura e aprendizado profundo, ProteinMPNN e ESM IF1, para planejamento de TCRs a partir de backbone fixo para ligação a peptídeos antigênicos apresentados pelo MHC em diferentes cenários de planejamento. Para avaliar os designs de TCRs, empregamos um conjunto abrangente de métricas baseadas em sequência e estrutura, destacando os benefícios desses métodos em comparação com métodos clássicos baseados em física e identificando deficiências a serem melhoradas. (AU)