Avaliação de novos tratamentos e biomarcadores para carcinomas de ovário com amplificação de CCNE1

• Processo: 24/13952-4
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2028
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina
• Pesquisador responsável: Alexandre André Balieiro Anastácio da Costa
• Beneficiário: Alexandre André Balieiro Anastácio da Costa
• Instituição Sede: A C Camargo Cancer Center. Fundação Antonio Prudente (FAP). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Cláudia Malheiros Coutinho Camillo ; Dirce Maria Carraro ; Giovana Tardin Torrezan ; Glauco Baiocchi Neto ; Louise de Brot Andrade ; Tiago Góss dos Santos
• Assunto(s): Angiogênese Neoplasias ovarianas Terapia de alvo molecular Oncologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: angiogenese | Câncer de ovário | Ciclina E1 (CCNE1) | Reparo de DNA e ciclo celular | Terapia alvo | Oncologia

Resumo

O carcinoma seroso de alto grau de ovário (HGSC) é o tipo histológico mais frequente de câncer de ovário. Nos últimos 15 anos, a descoberta dos inibidores de PARP mudou o tratamento do câncer de ovário em diferentes cenários clínicos.Cerca de 20% dos HGSC apresentam amplificação de CCNE1 (amp), gene que codifica a CCNE1 (CCNE1), que é um regulador central do ciclo celular e da replicação do DNA. Apesar do relativo sucesso das novas terapias para HGSC, os tumores CCNE1amp são resistentes ao tratamento convencional com platinas e inibidores de PARP e apresentam o pior prognóstico entre os pacientes com HGSC.O estresse de replicação (RS) é a característica mais marcante dos tumores CCNE1amp. O RS aumenta a instabilidade do genoma e torna as células CCNE1amp dependentes da via de recombinação homóloga (HR). Prova disso é que mutações em BRCA1/2 são mutuamente excludentes com CCNE1amp. As abordagens recentes para tratar tumores CCNE1amp focaram em inibidores de ATR, CHK1, WEE1 e PKMYT1 que exploram o RS e inibidores de CDK2 que têm como alvo o parceiro principal da CCNE1. Apesar do embasamento biológico e da atividade pré-clínica promissora, as taxas de resposta nos primeiros ensaios clínicos raramente foram superiores a 30% e a sobrevida livre de progressão é de cerca de seis meses.A terapia anti-angiogênica (TAG) está aprovada para tratar HGSC em diferentes cenários clínicos. A TAG induz deficiência de recombinação homóloga dependente do contexto, o que nos levou a hipótese de que os tumores que superexpressam CCNE1 seriam mais sensíveis aos medicamentos anti-angiogênicos. De fato, nosso grupo mostrou, em um estudo de coorte retrospectivo, que pacientes cujos tumores superexpressam CCNE1 foram as que apresentaram maior benefício com a TAG. Nosso achado foi posteriormente confirmado pelo grupo de estudos de fase 1 do MD Andersone em um outro estudo retrospectivo.Nossa hipótese agora é que a combinação de TAG pode melhorar a eficácia dos inibidores de ATR/CHK1/WEE1 e de um inibidor de CDK2, drogas estas que estão atualmente em fase inicial de desenvolvimento clínico.O principal objetivo deste projeto é testar se a adição de TAG a inibidores de ATR/CHK1/WEE1 ou a um inibidor de CDK2 aumenta sua eficiência em comparação à monoterapia em um conjunto de modelos pré-clínicos de câncer de ovário com CCNE1amp.Nossos objetivos específicos são (1) Gerar um biorrepositório de explantes de câncer de ovário derivados de pacientes na forma de xenoenxertos de câncer de ovário derivados de pacientes (PDX), associados a uma plataforma de cultura de células de pacientes na forma de organoides (PDOs). (2) Testar a eficácia da combinação de inibidores de ATR/CHK1/WEE1 com bevacizumabe e inibidores de CDK2 com bevacizumabe em PDX de câncer de ovário com e sem CCNE1amp. (3) Testar a letalidade de inibidores de ATR/CHK1/WEE1 e inibidores de CDK2 como monoterapia em PDOs de câncer de ovário com e sem CCNE1amp, e avaliar o impacto da hipóxia na eficácia desses tratamentos (4) Testar a letalidade de inibidores de ATR/CHK1/WEE1 e inibidores de CDK2 como monoterapia em linhas celulares de câncer de ovário com e sem CCNE1amp, e avaliar o impacto da hipóxia na eficácia desses tratamentos (5) Explorar os mecanismos de ação dos inibidores de ATR/CHK1/WEE1 e inibidores de CDK2 em linhas celulares de câncer de ovário e PDOs de câncer de ovário e os mecanismos potenciais de sinergismo com hipóxia. (6) Avaliar o impacto da TAG com bevacizumabe em pacientes com tumores com superexpressão de CCNE1 em comparação com tumores sem superexpressão de CCNE1 em uma coorte retrospectiva de pacientes com câncer de ovário.Se a nossa hipótese for confirmada, mostraremos um aumento da eficácia do tratamento dos novos agentes para tumores CCNE1amp com o acréscimo de TAG. Serão dados pré-clínicos valiosos para preparar o terreno para um ensaio de fase 1 testando combinações desses agentes com um agente anti-angiogênico em uma população selecionada por um biomamarcador. (AU)