Mapeamento de alterações de miRNA durante a leucemogênese de células B-1

• Processo: 24/18354-8
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de maio de 2028
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Ana Flavia Popi
• Beneficiário: Ana Flavia Popi
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Alexandre de Castro Keller ; Celso Arrais Rodrigues da Silva ; Eduardo Magalhães Rego ; Rodrigo Nalio Ramos
• Assunto(s): Envelhecimento Leucemia Subpopulações de linfócitos B MicroRNAs
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Envelhecimento | Ikaros | Leucemia | Linfócitos B-1 | miRNA | Imunologia - Hematologia

Resumo

Entre as neoplasias hematológicas, a Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) é a forma mais comum em adultos, especialmente em indivíduos acima dos 50 anos . A LLC é caracterizada pelo acúmulo de linfócitos B clonais, que são resistentes à apoptose e apresentam um fenótipo semelhante às células B-1. Estudos mostram que a resistência à apoptose em células LLC está associada à regulação defeituosa de proteínas anti-apoptóticas, como Bcl-2, controladas por miRNAs .Os miRNAs são pequenos RNAs não codificantes que desempenham um papel crucial na regulação pós-transcricional de genes envolvidos em diversos processos celulares, incluindo proliferação e morte celular . A desregulação de miRNAs têm sido amplamente estudada em vários tipos de câncer, e sua função como oncogenes ou genes supressores de tumor é bem estabelecida. Por exemplo, o cluster de miRNAs miR-15a/16 é conhecido por regular negativamente a expressão de Bcl-2, uma proteína chave na via intrínseca da apoptose . Níveis reduzidos de miR-15a/16 resultam em superexpressão de Bcl-2, o que contribui para a resistência à apoptose observada em células LLC .Além disso, a expressão de Ikaros, um fator de transcrição essencial para o desenvolvimento de linfócitos B, também é desregulada na LLC . Ikaros atua em complexos com histona deacetilases (HDACs) para regular a expressão gênica, e seu silenciamento tem sido associado ao aumento da proliferação de células B-1 e resistência à apoptose, características observadas na LLC. Portanto, a interação entre Ikaros e miRNAs, como miR-15a/16, pode ser um mecanismo crítico que contribui para a patogênese da LLC durante o envelhecimento .Alguns elementos precisam ainda ser avaliados para que possamos entender as alterações moleculares que levam ao aparecimento da célula leucêmica, visando o entendimento do processo de transformação celular, mas principalmente trazendo dados que possam contribuir para abordagens terapêuticas mais assertivas. Diante desse cenário, é fundamental investigar como a regulação de miRNAs e a função de Ikaros interagem para influenciar a sobrevivência das células B-1. Nesta proposta pretendemos acompanhar as alterações moleculares que vão se acumulando durante o processo de leucemogênese. A abordagem será provocar as alterações moleculares mais frequentes na LLC e acompanhar o aparecimento dos diferentes estágios da LLC. Esta pesquisa pode fornecer novas perspectivas sobre os mecanismos moleculares que levam à leucemogênese, bem como identificar potenciais alvos terapêuticos que possam ser utilizados como diagnóstico, prevenção ou tratamento de LLC. (AU)