Participação da micróglia nos efeitos deletérios do estresse na adolescência

• Processo: 24/20348-6
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de maio de 2028
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Neuropsicofarmacologia
• Pesquisador responsável: Felipe Villela Gomes
• Beneficiário: Felipe Villela Gomes
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Francisco Silveira Guimaraes ; Marie-Eve Tremblay ; Thiago Mattar Cunha
• Assunto(s): Adolescência Estresse Microglia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: adolescência | estresse | Interneurônios parvalbumina-positivos | microglia | redes perineuronais | Estresse

Resumo

Estudos sugerem que traumas durante a adolescência, um período crítico do neurodesenvolvimento, atuam como um fator de risco para o desenvolvimento de transtornos psiquiátricos. A micróglia, célula imune residente do sistema nervoso central, parece ter importante papel na mediação da resposta a exposição a eventos traumáticos. A ativação da micróglia pode ter efeitos tanto protetores quanto prejudiciais, dependendo do contexto. Estudos recentes do nosso laboratório, revelam que a exposição de camundongos a um protocolo de estresse entre os dias pós-natais 31 e 40, um período corresponde à adolescência em humanos, causa uma série de alterações no comportamento (respostas tipo-ansiedade e déficits cognitivos e na sociabilidade) na idade adulta. Essas alterações foram associadas ao impacto negativo do trauma sobre os interneurônios que expressam a proteína de ligação ao cálcio parvalbumina (PV) e a matriz extracelular especializada que os envolvem, as redes perineuronais (PNNs), no hipocampo ventral (vHip). Alterações na atividade da micróglia parece contribuir para alterações observadas na estrutura das PNNs e, consequentemente, nos prejuízos aos interneurônios PV. Entretanto, isso ainda não foi explorado em estudos investigando a exposição a estressores. Assim, a nossa hipótese é que a exposição ao trauma durante a adolescência vai afetar a atividade da micróglia, que acarretará déficits comportamentais e na expressão de PV e PNNs. Avaliaremos os efeitos de curto e longo-prazo do trauma na adolescência sobre a atividade da micróglia. Juntamente a isso, avaliaremos se o tratamento sistêmico com minociclina, que possui efeito em inibir a atividade aumenta da micróglia, e PLX5622, um antagonista de receptores CSFR1 que causa depleção da micróglia, atenuam o impacto do estresse na adolescência sobre o comportamento e expressão de PV e PNNs na idade adulta. Também avaliaremos os efeitos da infusão local, no vHip, de clodronato de sódio (CDS), que causa depleção da micróglia, sobre as alterações causadas pelo trauma na adolescência. Adicionalmente, investigaremos se a exposição prévia ao trauma na adolescência, aumenta a responsividade da micróglia ("priming") na idade adulta frente a um agente que causa um aumento da atividade da micróglia. Por fim, avaliaremos alterações transcriptômicas na micróglia do vHip de animais expostos ao estresse na adolescência, que tiveram ou não depleção local da micróglia através da infusão de CDS. Resultados desses estudos poderão contribuir para o melhor entendimento sobre o papel da micróglia nos prejuízos deletérios do estresse na adolescência e informar possíveis alvos para prevenção e/ou tratamento de transtornos psiquiátricos nos quais o estresse atua como fator de risco. (AU)