Ferroptose e a resistência às drogas quimioterápicas no carcinoma de células escamosas oral: mecanismos de ação e os efeitos do Kaempferol na sensibilização à ação das drogas

• Processo: 25/01323-5
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2028
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Odontologia
• Pesquisador responsável: Ricardo Della Coletta
• Beneficiário: Ricardo Della Coletta
• Instituição Sede: Faculdade de Odontologia de Piracicaba (FOP). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Piracicaba , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Edgard Graner
• Assunto(s): Neoplasias bucais Ferroptose Quempferóis Quimioterápicos Resistência Patologia bucal
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: cancer oral | Ferroptose | kaempferol | quimioterapicos | Resistência | Patologia Oral

Resumo

O carcinoma de células escamosas oral (CCEO) é um tumor heterogêneo e agressivo, frequentemente diagnosticado em estágios avançados, onde o tratamento requer a administração de quimioterapia. Apesar dos avanços, vários desafios podem ocorrer no transcorrer do tratamento, incluindo a aquisição de resistência aos medicamentos quimioterápicas. Neste sentido, é imperativo um completo conhecimento dos mecanismos associados à quimiorresistência, bem como identificar maneiras de reverte este estado adquirido pelas células tumorais. Cisplatina, 5-fluorouracil e docetaxel são as principais drogas utilizadas para o tratamento dos pacientes com CCEO e embora sejam inicialmente bem-sucedidos no controle dos tumores, resistência, de uma ou mais destas drogas, é observada em pelo menos um terço dos pacientes. Entre os mecanismos associados a aquisição de resistência está a menor sensibilidade aos sinais de promoção de morte celular, incluindo a ferroptose, um tipo de morte celular programada não-apoptótica dependente do acúmulo de ferro e peroxidação lipídica. O objetivo deste estudo é verificar o papel da ferroptose no processo de aquisição da resistência à cisplatina, 5-fluorouracil e docetaxel em células de CCEO e determinar se o Kaempferol (KMP), um flavonoide com importantes efeitos antitumorais, sensibiliza as células tumorais a ação das drogas via ativação de ferroptose. Células de CCEO, parentais (sensíveis) e resistentes, serão utilizadas neste estudo. Após os tratamentos com as drogas quimioterápicas (em sua concentração inibitória de 50% da viabilidade celular-IC50), KMP (40 µM) ou combinações das drogas e KMP, as células serão submetidas a ensaios de caracterização da ferroptose incluindo viabilidade celular, quantificação de íons ferro, quantificação de peroxidação lipídica (malondialdeído), quantificação de glutationa, quantificação de espécies reativas de oxigênio e quantificação da expressão e produção dos principais marcadores de ferroptose, incluindo GPX4, SLC7A11 e ACSL4. Compostos agonistas e antagonistas da ferroptose serão empregados para confirmar o envolvimento da ferroptose durante a ação das drogas, na quimiorresistência e na sensibilização promovida por KMP. Espera-se com este estudo demonstrar a participação da ferroptose no processo de aquisição da resistência aos principais quimioterápicos utilizados para o tratamento do CCEO e determinar se a atividade antitumoral do KMP ocorre via indução de ferroptose, especialmente em células resistentes. (AU)