Papel dos canais de Panx1 e hemicanais de Cx43 como novos alvos terapêuticos no circuito de sinalização parácrina entre as células estreladas hepáticas e as células do carcinoma hepatocelular na esteatohepatite associada à disfunção metabólica

• Processo: 24/08432-1
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2028
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Acordo de Cooperação: Research Foundation - Flanders (FWO)
• Pesquisador responsável: Maria Lucia Zaidan Dagli
• Beneficiário: Maria Lucia Zaidan Dagli
• Pesquisador Responsável no exterior: Mathieu Frederick Alexander Vinken
• Instituição Parceira no exterior: Vrije Universiteit Brussel (VUB) , Bélgica
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia (FMVZ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Município da Instituição Sede: São Paulo
• Assunto(s): Conexinas Microambiente tumoral Panexinas Gastroenterologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: conexinas | Fibroblastos associados ao câncer | Mash-Hcc | microambiente tumoral | Panexinas | Gastroenterologia

Resumo

A esteatohepatite associada à disfunção metabólica (MASH) é um distúrbio hepático altamente prevalente, caracterizado por esteatose, inflamação e fibrose, sendo esta última principalmente mediada por células estreladas hepáticas (HSCs). A MASH frequentemente evolui para o carcinoma hepatocelular (HCC), mas os mecanismos subjacentes a esse processo permanecem obscuros. A hipótese deste projeto é que a comunicação entre HSCs e as células do HCC mediada por canais de panexina1 (Panx1) e hemicanais de conexina43 (Cx43) promove o HCC associado à MASH. Esta hipótese será verificada utilizando um conjunto de sistemas de cultura celular baseados em HSC/HCC de humanos, bem como um modelo de camundongo relevante para MASH. A expressão e/ou atividade dos (hemi)canais de Panx1 e Cx43 serão suprimidas através de várias abordagens, incluindo modificação genética e tratamento farmacológico baseado em nanoanticorpos/peptidomiméticos. Os resultados relacionados à fibrose, proliferação, apoptose, formação de colônias, migração e invasão serão monitorados por meio de uma variedade de métodos atuais, incluindo análise de conjuntos de dados de sequenciamento de RNA de célula única e núcleo único. Os resultados serão comparados com amostras de fígado obtidas de pacientes com MASH-HCC. Através da combinação de pesquisa fundamental, translacional e clínica e baseando-se em experimentação in vitro, ex vivo e in vivo, este projeto é considerado de alta relevância farmacêutica e clínica, pois pode introduzir novas estratégias terapêuticas para HCC associado à MASH. (AU)