Explorando o potencial terapêutico dos agonistas de PPAR-gama e Pan-PPAR em modelo animal de fibrose hepática biliar: Estudo pré-clínico focado em colangiopatias da infância

• Processo: 24/20598-2
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2026
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2029
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Cirurgia
• Pesquisador responsável: Ana Cristina Aoun Tannuri
• Beneficiário: Ana Cristina Aoun Tannuri
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Município da Instituição Sede: São Paulo
• Pesquisadores associados: Cleiton Alves Manga Mafra ; Josiane de Oliveira Gonçalves ; Suellen Serafini ; Uenis Tannuri
• Assunto(s): Cirurgia pediátrica Portoenterostomia hepática
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: agonista de PPAR-gama | agonista Pan-PPAR | Atresia das vias biliares | cirurgia de Kasai | portoenterostomia hepática | Cirurgia Pediátrica

Resumo

A colestase obstrutiva hepática, comum em patologias pediátricas como atresia das vias biliares (AVB) e cistos de colédoco, resulta em lesão hepatocelular progressiva, levando à fibrose e, eventualmente, cirrose biliar. A AVB é uma doença congênita de etiologia pouco compreendida, caracterizada pela inflamação e fibrose periductal, resultando em obstrução biliar e comprometimento da excreção da bile. Clinicamente, manifesta-se nos primeiros meses de vida com icterícia persistente, hepatomegalia e insuficiência hepática progressiva. A portoenterostomia de Kasai é o principal tratamento cirúrgico para restaurar a drenagem biliar, sendo mais eficaz quando realizada nos primeiros três meses de vida. No entanto, mesmo após o restabelecimento do fluxo biliar, muitos pacientes evoluem para fibrose hepática e outras complicações, como hipertensão portal e insuficiência hepática, levando frequentemente à necessidade de transplante de fígado. Apesar da importância desse procedimento, os mecanismos que mantêm a fibrose após a intervenção permanecem pouco compreendidos. Nos últimos anos, os agonistas de PPAR-gama (receptores ativados por proliferadores de peroxissomas gama) e os agonistas pan-PPAR, que atuam em múltiplas isoformas (alfa, gama e delta), têm ganhado destaque crescente no estudo de doenças que evoluem para a fibrose. Estudos recentes indicam que os agonistas de PPAR-gama apresentam um potencial antifibrótico, ao modular a resposta inflamatória e inibir a ativação das células estreladas hepáticas, principais responsáveis pela deposição de matriz extracelular no fígado. De forma mais ampla, os agonistas pan-PPAR despontam como uma abordagem terapêutica inovadora, ao atuarem em múltiplas isoformas do receptor, ampliando sua eficácia no controle da fibrose e no perfil metabólico e inflamatório. Neste contexto, o objetivo do presente estudo será avaliar o potencial uso dos agonistas de PPAR-gama e Pan-PPAR na reversão da progressão da fibrose hepática após a desobstrução biliar. Para isto, a fibrose hepática será induzida experimentalmente pelo modelo de ligadura do ducto biliar, seguida de desobstrução biliar e administração terapêutica do PPAR-gama e Pan-PPAR. Amostras de sangue e tecido hepático serão submetidas a analises bioquímicas, histológicas e moleculares para investigar os fatores reguladores do processo fibrogênico. (AU)