Estudos de ciclopaladados derivados de triazois funcionalizados como agentes antitumorais

• Processo: 06/04091-7
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2007
• Data de Término da vigência: 30 de novembro de 2009
• Área do conhecimento: Ciências Exatas e da Terra - Química - Química Inorgânica
• Pesquisador responsável: Antonio Carlos Fávero Caires
• Beneficiário: Antonio Carlos Fávero Caires
• Instituição Sede: Pró-Reitoria de Pesquisa, Pós-Graduação e Extensão e Assuntos Comunitários. Universidade de Mogi das Cruzes (UMC). Mogi das Cruzes , SP, Brasil
• Assunto(s): Compostos organometálicos Ensaios de seleção de medicamentos antitumorais Catepsina B Apoptose Triazóis
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Antitumorais | Ciclopaladados | complexos de paládio(II) | Estrutura | Reatividade | Triazóis | Química de Organometálicos

Resumo

Nosso principal interesse de pesquisas tem sido a síntese e o desenvolvimento de novas drogas antitumorais derivadas de compostos paladaciclos que possuem a N,N-dimetil-1-fenetilamina como agente de ciclometalação. [1-4]. Um de nossos resultados mostra que o paladaciclo [Pd2(C2,N-S(-)dmpa)2(m-dppf)Cl2 ] inibe a atividade da enzima Catepsina-B de forma reversível, constituindo-se em um eficiente agente antitumoral com baixa citotoxicidade. Em um outro estudo, concluímos o efeito supressor do paladaciclo iônico [Pd(C2,N-S(-)dmpa) (dppf)]Cl sobre a hematopoiese, atribuída ao menos em parte, ao efeito inibitório do complexo de paládio sobre a atividade biológica da ACE, a qual resulta em aumento dos níveis do peptídeo [2]. Relatamos também que o complexo binuclear [Pd2(C2,N-S(-)dmpa)2(m-dppe)Cl2] é muito ativo no combate ao melanoma da linhagem celular B16F10-Nex2, induzindo a apoptose celular [3]. Finalmente, observamos recentemente, através do uso da técnica de Microscopia Confocal, que o complexo paladaciclo [Pd(C2,N-S(-)dmpa) (dppf)]Cl promove a apoptose celular por via lisossomal [4]. Neste último trabalho, baseados nas evidências de que a morte programada da célula é um evento desejável e muito útil para a terapia do cancer e também nos resultados dos ensaios biológicos realizados com células leucêmicas, concluímos que o paladaciclo deve possuir um importante efeito citotóxico. Em todos os casos estudados notamos uma forte dependência enantiomérica, em relação ao carbono quiral contido no anel (C2,N-dmpa) do agente de ciclometalação, tanto para a resposta funcional in vivo como para os efeitos de toxicidade is. Esses complexos mostraram uma significativa enantioseletividade em relação à sua atividade in vitro, sendo o isômero S(-) muito mais ativo que o seu enantiômero R(+). Com a finalidade de ampliarmos o conhecimento a respeito da atividade antitumoral dos paladaciclos e trabalharmos no sentido de melhor elucidar as relações entre atividade biológica e estrutura desses complexos, neste projeto propomos a síntese e o estudo do emprego de novos paladaciclos derivados de triazóis funcionalizados como agentes antitumorais. References: [1] Bincoletto C, Tersariol ILS, Oliveira CR, Dreher S, Soufen MA, Nascimento FD, Caires ACF (2005) Bioorg. Med. Chem.13, 3047 [2] Caires ACF, Oliveira CR, Smith MCM , Hemerly JP, Juliano MA, Bincoletto C (2004) Immunopharmacology and Immunotoxicology 26,487-500[3] Rodrigues EG, Silva LS, Fausto DM, Hayashi MS, Dreher SD, Santos EL, Pesquero JB, Travassos LR, Caires ACF (2003) Int J Cancer 107: 498-504[4] BARBOSA, Christiano M V, OLIVEIRA, Carlos R, NASCIMENTO, Fábio D, SMITH, Mickaela C M, FAUSTO, Daniela M, SOUFEN, Marco Antonio, SENA, Eliana, ARAÚJO, Ronaldo C, TERSARIOL, Ivarne L S, BINCOLETTO, Cláudia, CAIRES, A. C. F. European Journal of Pharmacology, 542, 2006, p. 37 - 47. (AU)