Fatores histológicos relacionados às alterações da função pulmonar e à resposta ao tratamento com doxiciclina na linfangioleiomiomatose

• Processo: 09/16919-8
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2010
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2013
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Marisa Dolhnikoff
• Beneficiário: Marisa Dolhnikoff
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Pneumologia Linfangioleiomiomatose Esclerose tuberosa Proliferação celular Metaloproteinases Doxiciclina
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Doxiciclina | Linfangioleiomiomatose | Pneumologia

Resumo

Linfangioleiomiomatose (LAM) é uma doença rara descrita em mulheres em idade reprodutiva. Surge espontaneamente em pacientes sem evidência de doença genética e está presente em parte das mulheres com o complexo da esclerose tuberosa (TSC). A doença apresenta-se com dispnéia e/ou pneumotórax e os testes de função pulmonar usualmente mostram um defeito obstrutivo, com diminuição da capacidade de difusão e capacidade pulmonar total normal ou aumentada. A LAM é uma desordem multi-sistêmica caracterizada por proliferação anormal de células imaturas que expressam proteínas de músculo liso nos pulmões, linfonodos axiais e outros sítios. A proliferação celular tem um papel central na destruição do parênquima pulmonar, devido a sua acentuada atividade proliferativa e à liberação de metaloproteinases. Recentemente, discute-se que a doxiciclina, comumente usada como antibiótico, poderia ser uma opção terapêutica para pacientes portadoras de LAM, pois esse fármaco inibe a atividade e reduz a produção de metaloproteinases, independente da sua ação antimicrobiana. Diferentes tratamentos têm sido propostos para o controle da LAM, com resultados variáveis. Ainda não há tratamento eficaz que possa corrigir as anormalidades funcionais e reverter ou evitar a lesão pulmonar. Em vista disso, a compreensão da patobiologia da LAM tornou-se essencial para a busca por novas terapêuticas. Nos últimos anos progressos foram feitos com a identificação dos genes associados à doença, TSC1 e TSC2, que codificam as proteínas hamartina e tuberina, fundamentais na via de regulação da mTOR. A ativação constitutiva de mTOR quinase leva a uma inapropriada proliferação celular, migração e invasão. Tendo em vista que não existe até o momento um tratamento específico para LAM com resultados satisfatórios e que a patogênese da doença não está totalmente esclarecida, o presente projeto visa avaliar diferentes parâmetros histológicos da lesão pulmonar que possam se correlacionar com a perda de função pulmonar nessas pacientes e uma possível resposta ao tratamento com doxiciclina. (AU)