Uso da anlodipina na prevenção e tratamento da cardiomiopatia siderótica

• Processo: 11/12804-1
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2012
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2015
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Juliano de Lara Fernandes
• Beneficiário: Juliano de Lara Fernandes
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Assunto(s): Cardiologia Hematologia Talassemia beta Ferro Ressonância magnética
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: anlodipina | hemosiderose | Ressonância Magnética | talassemia major | Cardiologia e Hematologia

Resumo

A infiltração miocárdica pelo ferro é a principal causa de morbidade e mortalidade em pacientes com talassemia major. As moléculas de ferro no organismo normalmente encontram-se na forma de Fe3+, ligada à transferrina e, portanto, sem agredir os miócitos cardíacos. Entretanto, na presença de sobrecarga importante e crônica de ferro, como ocorre em pacientes com talassemia major, o Fe3+ é reduzido para sua forma Fe2+, resultando na formação do ferro não-ligado-à transferrina (NTBI do inglês non-transferrin-bound iron). Já foi demonstrado previamente que o Fe3+ possui pouca capacidade de entrar na célula miocárdica. Já o Fe2+ parece ser o responsável pela alta sensibilidade do miocárdio ao excesso de ferro em condições de sobrecarga. A entrada e consequente alteração miocárdica pelo Fe2+, entretanto, não é feita livremente e depende, sobretudo, do transporte do ferro através de canais de cálcio do tipo L (LTCC). Estes canais, embora primariamente utilizados para o transporte de cálcio, também são capazes de realizar o transporte de outros elementos divalentes como o Fe2+, Mn2+, Zn2+, entre outros. Em estudo prévio foi demonstrado que estes canais além de permitir a entrada do Fe2+ não sofrem modulação negativa por crescentes concentrações do mesmo e tem sua inativação lentificada pela presença do ferro, criando um estado intracelular de maior concentração do próprio ferro e de cálcio. Assim, o papel dos LTCC na fisiopatologia da cardiomiopatia siderótica parece de grande importância.Estudos experimentais em camundongos reforçaram esta idéia a partir da observação que a anlodipina e o verapamil, dois bloqueadores específicos dos LTCC, foram capazes de reduzir a infiltração de ferro miocárdico e melhorar a função sistólica e diastólica no curto e médio prazo. Neste estudo in vivo, as dosagens séricas obtidas com ambos os bloqueadores de canal de cálcio foram bastante semelhante às encontradas em humanos em doses fisiológicas destes medicamentos. Interessantemente, a redução de ferro miocárdico e até mesmo os achados de melhora da contratilidade foram encontrados já a partir de 4 semanas, refletindo uma redução na concentração de ferro miocárdico ao redor de 50%.O uso de bloqueadores de canal de cálcio em humanos já foi revisado extensamente desde sua introdução em 1960. Os bloqueadores utilizados na prática clínica se restringem aos seletivos para os LTCC já que bloqueadores de canais N, P e T não são encontrados na rotina. Dentre estes bloqueadores destacamos aqui a anlodipina, bloqueador de terceira geração do tipo dihidropiridínico, que possui propriedades bastante interessantes para uso terapêutico: tem seletividade para LTCC vascular e cardíaco, sem induzir em níveis fisiológicos o bloqueio do sistema de condução como no caso dos bloqueadores não-dihidropiridínicos; meia-vida longa de 35-48 horas, permitindo o bloqueio constante dos LTCC; efeitos pleiotrópicos antioxidantes, o que teria algum benefício teórico sobretudo nos efeitos do NTBI sobre os miócitos. Além disso, como boa parte dos pacientes com talassemia major e sobrecarga de ferro podem ainda apresentar cardiomiopatia na infância e adolescência, o uso da anlodipina nestas populações já foi bastante estudada, com segurança e eficácia de médio prazo (até 4 anos).A partir destas observações propusemos este estudo para testarmos a hipótese se o uso de anlodipina em pacientes com talassemia major auxilia na prevenção e tratamento da sobrecarga de ferro miocárdico a partir do bloqueio da entrada de NTBI pelos LTCC. (AU)