Planejamento de coleções virtuais de fragmentos moleculares para estudos de docagem

• Processo: 09/05893-8
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Pesquisador Visitante - Internacional
• Data de Início da vigência: 03 de agosto de 2009
• Data de Término da vigência: 09 de setembro de 2009
• Área do conhecimento: Interdisciplinar
• Pesquisador responsável: Carlos Alberto Montanari
• Beneficiário: Carlos Alberto Montanari
• Pesquisador visitante: Peter W. Kenny
• Instituição do Pesquisador Visitante: AstraZeneca, United Kingdom, Inglaterra
• Instituição Sede: Instituto de Química de São Carlos (IQSC). Universidade de São Paulo (USP). São Carlos , SP, Brasil
• Assunto(s): Química médica Planejamento de fármacos Intercâmbio de pesquisadores
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Coleções de fragmentos moleculares | Docagem molecular | Ensaio virtual | Fingerprint molecular | Planejamento baseado na estrutura de fragmentos | Planejamento de Fármacos | Química Medicinal

Resumo

A estratégia para a identificação de ligantes que envolve a seleção, ensaio e a otimização dos chamados fragmentos, que obedecem à regra dos três (Ro3) será empregada. Tal regra estabelece que as moléculas devem ter uma massa molecular entre 120 e 250 Da, um máximo de três aceitadores de ligações de hidrogênio, três doadores de ligação de hidrogênio, três ligações livres, uma lipofilia menor que três e uma área superficial polar menor que 60 Ų para serem considerados fragmentos. Os fragmentos testados são menores (tipicamente com MM = 120-250 Da ou 8-18 átomos pesados), menos funcionalizados e são correspondentemente menos potentes que a maioria dos ligantes oriundos dos ensaios de HTS, com afinidades típicas na faixa de mM-30µM. Os ensaios baseados em fragmentos oferecem uma série de características atrativas se comparada com a abordagem de HTS. Primeiro, o número de compostos testados varia de 100-10000, porque a sua menor complexidade aumenta a probabilidade do composto possuir uma boa complementaridade pelo sítio ativo do alvo. Segundo, uma coleção de fragmentos representa uma proporção muito maior do espaço químico disponível (~14 milhões de compostos) para os compostos de baixa massa molecular se comparado ao espaço químico de compostos com características fármaco-similar (~1060 compostos) que é apenas "arranhado" no ensaio de uma enorme coleção destes compostos. Em terceiro lugar, apesar dos fragmentos apresentarem baixa afinidade, eles possuem uma elevada eficiência do ligante. Os fragmentos formam um pequeno número de interações de alta qualidade enquanto que os compostos selecionados pela técnica de HTS, apesar de formar um grande número de interações, estas são de baixa qualidade. Em quarto lugar, quando a interação entre o fragmento e alvo é estruturalmente validada e entendida, na subsequente otimização química é necessário a síntese de apenas alguns compostos com uma alta taxa de sucesso. No estágio de otimização de um composto, é necessário manter ou aumentar a potência do composto e também suas propriedades farmacocinéticas. Para que um fragmento de baixa massa molecular (120-250 Da) e baixa potência (mM-30 µM) se torne um candidato útil, quase sempre essa etapa resulta num aumento da massa molecular. Compostos oriundos do HTS apresentam uma larga faixa de massas moleculares (250-600 Da) e tendem a apresentar potencias na ordem de 30 µM até alto nM. Nesse caso, a potência terá que ser mantida e a massa molecular reduzida, para produzir um candidato adequado. Partindo-se de um fragmento, que apresente uma alta eficiência do ligante, a probabilidade de se chegar a um composto que obedeça a regra dos cinco de Lipinski é maior. A regra dos cinco (Ro5) é essencialmente um filtro que tem o objetivo de excluir da coleção compostos reais ou virtuais que possuam uma baixa absorção e/ou permeabilidade. Lipinski formulou essa regra baseada na observação de uma série de fármacos usados na terapêutica e verificou que os fármacos que possuem uma baixa absorção oral e/ou distribuição apresentam: (i) massa molecular > 500Da; (ii) log P > 5; (iii) doadores em ligações de hidrogênio (definido como a soma dos grupos OH e NH) > 5; (iv) aceitadores em ligações de hidrogênio (definido como a soma dos átomos N e O). No caso dos compostos que já apresentem características fármaco-similares, e uma baixa eficiência do ligante, a otimização geralmente resulta em compostos com elevada potência e massa molecular, mas que provavelmente não serão bons candidatos a fármacos. (AU)