Planejamento de inibidores das calicreínas 5, 6 e 7 usando métodos computacionais e o ensaio de fragmentos moleculares

• Processo: 18/11011-7
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2019
• Data de Término da vigência: 31 de maio de 2025
• Área do conhecimento: Ciências Exatas e da Terra - Química
• Pesquisador responsável: Renato Ferreira de Freitas
• Beneficiário: Renato Ferreira de Freitas
• Instituição Sede: Centro de Ciências Naturais e Humanas (CCNH). Universidade Federal do ABC (UFABC). Ministério da Educação (Brasil). Santo André , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Luciano Puzer ; Rodrigo Luiz Oliveira Rodrigues Cunha
• Bolsa(s) vinculada(s): 21/04450-7 - Estudos in silico da energia livre de interação de inibidores da calicreína, BP.MS; 19/08603-2 - Planejamento de inibidores das calicreínas 5, 6 E 7 usando métodos computacionais e o ensaio de fragmentos moleculares, BP.JP
• Assunto(s): Química médica Calicreínas Ligantes Inibidores Modelagem computacional
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: calicreínas | Ensaio de fragmentos moleculares | Ensaio virtual baseado na estrutura do alvo e dos ligantes | Química Medicinal

Resumo

As enzimas KLK5, KLK6 e KLK7 (abreviada para KLK5-KLK7 daqui em diante) sãoserino-proteases e pertencem a família das calicreínas. Estas enzimas estão envolvidas em mecanismos fisiológicos importantes tal como a descamação da pele e desenvolvimento neural. Além do seu importante papel no funcionamento normal das células, evidências mostram que a desregulação da expressão das enzimas KLK5-KLK7 ou o aumento excessivo da sua atividade proteolítica estão associadas à várias doenças como câncer, síndrome de Netherton e esclerose múltipla. Em virtude disso, a inibição dessas enzimas pode representar novos alvos para o tratamento dessas doenças. Contudo, a ausência de inibidores potentes, seletivos e ativos em modelos celulares e animais dificulta a validação dessas enzimas como alvos terapêuticos. Nesse sentido, esse projeto propõe a utilização conjunta de métodos computacionais e experimentais para a identificação e otimização de inibidores das calicreínas KLK5-KLK7 que possam ser empregados para investigar a relevância dessas enzimas em diferentes doenças. A disponibilidade das estruturas de Raios-X das enzimas KLK5-KLK7 em complexo com pequenas moléculas bem como a estrutura química de alguns inibidores irá permitir o uso dos métodos de ensaio virtual baseado na estrutura do receptor e dos ligantes, visando a seleção de um número reduzido de compostos que apresentem alta probabilidade de serem ativos nos ensaios experimentais. Em conjunto com os métodos computacionais, esse projeto irá aplicar também o ensaio de fragmentos moleculares (compostos com massa molecular entre 150 e 250Da) para identificar novos inibidores das enzimas KLK5-KLK7. Essa é uma estratégia validada para a identificação de ligantes e permite explorar o espaço químico de maneira mais eficiente do que o ensaio de coleções de compostos com propriedades fármaco-similares. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

DE FREITAS, RENATO FERREIRA; IVANOCHKO, DANTON; SCHAPIRA, MATTHIEU. Methyltransferase Inhibitors: Competing with, or Exploiting the Bound Cofactor. Molecules, v. 24, n. 24, DEC 2019. (18/11011-7, 19/08603-2)

LIMA SILVA, WEMENES JOSE; DE FREITAS, RENATO FERREIRA. Assessing the performance of docking, FEP, and MM/GBSA methods on a series of KLK6 inhibitors. Journal of Computer-Aided Molecular Design, v. 37, n. 9, p. 12-pg., 2023-06-28. (18/11011-7, 19/08603-2, 21/04450-7)