Estudos in silico da energia livre de interação de inibidores da calicreína

Resumo

As serino-proteases KLK5, KLK6 e KLK7 são frequentemente apontadas como potenciais alvos terapêuticos para o tratamento da síndrome de Netherton (KLK5 e KLK7) e de doenças neurodegenerativas (KLK6). No entanto, ainda faltam desenvolver inibidores potentes, seletivos e ativos em modelos celulares e animais para validar essas afirmações. A identificação de compostos que têm o potencial de inibir essas enzimas pode ajudar a mudar esse quadro. A triagem virtual baseada na estrutura do alvo (SBVS) é uma estratégia que utiliza métodos computacionais para identificar novos inibidores. Esses métodos tem obtido sucesso em reproduzir os modos de ligação ligante-receptor observados experimentalmente. Além disso, os métodos SBVS são geralmente eficazes para separar compostos ativos e inativos em estudos retrospectivos. Contudo, esses métodos ainda não são suficientemente precisos para calcular a energia livre de interação, o que limita o seu uso exclusivo na otimização de um ligante em um composto-protótipo. Nesse projeto serão realizados estudos in silico usando métodos computacionais mais sofisticados como simulações de dinâmica molecular seguidas pelo cálculo da energia livre de interação usando métodos como GBSA, PBSA e perturbação da energia livre (FEP). Os resultados desses cálculos serão comparados com os valores de afinidade experimental de inibidores da KLK5, KLK6 e KLK7 para identificar um protocolo computacional que possa ser utilizado para guiar a otimização de inibidores dessas enzimas. (AU)