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Avaliação dos linfócitos T regulatórios e Th17 e sua correlação com a dosagem de citoquinas pró e antiinflamatória em pacientes com linfoma de Hodgkin clássico

Processo: 12/16864-1
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de junho de 2013 - 29 de fevereiro de 2016
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Otavio Cesar Carvalho Guimarães Baiocchi
Beneficiário:Otavio Cesar Carvalho Guimarães Baiocchi
Instituição-sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
Pesq. associados:Antônio Hugo José Fróes Marques Campos ; Gisele Wally Braga Colleoni ; Maria Mirtes Sales
Assunto(s):Oncologia  Neoplasias hematológicas  Doença de Hodgkin  Linfócitos T reguladores  Células Th17 

Resumo

O linfoma de Hodgkin é uma doença curável em 70 a 80% das vezes, porém a letalidade nos casos refratários ou recidivados é alta. Diferente de todas as neoplasias humanas, as células malignas denominadas Hodgkin-Reed-Sternberg (HRS) compõe 1 a 5% de toda a massa tumoral sendo o restante composto por células inflamatórias normais. As células de HRS perpetuam-se em meio a este microambiente devido à incapacidade das células de defesa de reconhecerem estas células e combatê-las. Os mecanismos pelos quais as células de HRS conseguem "burlar" o sistema imunológico ainda se mantêm, em grande parte, desconhecidos. O vírus Epstein-Barr (EBV) infecta as células de HRS em uma frequência variável. Em um estudo feito pela nossa Instituição, a prevalência do LHc relacionado ao EBV foi de 52%. O EBV parece ser a responsável pelo recrutamento das células para o microambiente tumoral, propiciando assim, o escape imune das células de HRS.Recentemente, com a identificação de uma nova subpopulação de linfócitos T CD4+ que também expressa o marcador CD25+ e o marcador Foxp3+ (Forkhead box P3), denominados linfócitos T regulatórios (CD4+CD25+Foxp3+), foi retomada a discussão sobre a importância do microambiente tumoral na perpetuação das células HRS. Os linfocitos T CD4+ ou T helper (TH) são os responsáveis pela homeostase do sistema imunológico. Eles são divididos em 4 subclasses (TH1, TH2, TH17 e Tregs) que, juntas, compõem o equilíbrio pró e antiinflamatório existente no corpo humano. Os linfócitos TH1 são importantes na resposta imune celular e se caracterizam pela produção de interleucina-2 (IL-2), interferon-gama (IFN-³) e fator de necrose tumoral-alfa (TNF-±). Os linfócitos TH2 produzem, principalmente, as IL-5, TGF² e IL-10 e desempenham um papel na imunidade humoral e na alergia. Recentemente, foram descritas duas novas subclasses: Os Tregs que inibem a imunidade celular citotóxica através do contato célula-célula e secretando citoquinas imunossupressoras, como IL-10 e TGF²; e os linfócitos TH17, produtores da IL-17 e IL-22, que participam na restauração da imunidade celular e controle a resposta inflamatória auto-imune.As células Tregs desempenham um papel importante na modulação de toda a resposta imunológica celular. O aumento de células Tregs tem sido observado em amostras tumorais de pacientes com com adenocarcinoma de cólon e carcinoma de nasofaringe, e esses achados correlacionam-se com pior prognóstico. Recentemente, em um estudo realizado pelo nosso grupo mostramos que os pacientes com LHc relacionado ao EBV possuíam maior número de Tregs no microambiente tumoral e que, a presença destas células aumentadas constituia um fator prognóstico independente na resposta destes pacientes ao tratamento quimioterápico (Dados enviados para publicação em abril de 2012 e apresentação oral no European Hematology Association Meeting em 2011). Novos estudos investigando a relação do EBV com os Tregs e a inibição da imunidade antitumoral no LHc se fazem imperiosos. As células TH17 são linfócitos T efetores CD4+ e tem um papel importante nas doenças autoimunes e inflamatórias. Os linfócitos TH17, produtores da IL-17, são a mais nova linhagem identificada de linfócitos T helper. Além da IL-17, a célula TH17 também produz IL-17F e IL-22 (5). As IL-17A e IL-17F são citocinas responsáveis pela restauração da imunidade celular, papel oposto dos Tregs. Interessantemente, as células Tregs e TH17 podem se originar da mesma célula e a sua diferenciação para um dos dois tipos ocorre devido a presença de citoquinas, como a IL-6 e IL-22 no microambiente. Alguns estudos têm sugerido que a depleção de Tregs através de uma possível "reprogramação" destas células para TH17 poderia ser uma estratégia de imunoterapia antitumoral. Até o presente momento, não há estudos que avaliaram a relação existente entre os Tregs e os linfócitos TH17 no microambiente tumoral e no sangue periférico de pacientes com linfoma de Hodgkin. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
DA SILVA, PRISCILLA BRITO; PERINI, GUILHERME FLEURY; PEREIRA, LUCIANA DE ANDRADE; SACCONATO, ELYSE MORITZ; DAMASCO PENNA, ADRIANA MARQUES; GARIBALDI, JOAO; CAVALCANTE, EGYLA; BAIOCCHI, OTAVIO C. G. Imbalance of Pro- and Anti-Inflammatory Cytokines in Patients With cHL Persists Despite Treatment Compared With Control Subjects. CLINICAL LYMPHOMA MYELOMA & LEUKEMIA, v. 15, n. 1, p. S151-S157, JUN 2015. Citações Web of Science: 1.

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