Differential expression of ID4 and its association with TP53 mutation, SOX2, SOX4 and OCT-4 expression levels

• Processo: 13/09614-1
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2013
• Data de Término da vigência: 30 de novembro de 2013
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina
• Pesquisador responsável: Suely Kazue Nagahashi Marie
• Beneficiário: Suely Kazue Nagahashi Marie
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Neurologia TP53 Glioblastoma
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: astrocytoma | glioblastoma | Id4 | Tp53 | Neurologia

Resumo

O inibidor da ligação do DNA 4 (ID4) é membro da família hélice-alça-hélice de fatores de transcrição, presente durante o desenvolvimento embrionário Sistema Nervoso Central, e que tem sido associado à mutações no gene TP53 e a ativação de SOX2. Juntamente com outros fatores de transcrição, ID4 está envolvido no processo de tumorigênese dos astrocitomas, contribuindo para a de-diferenciação celular, a proliferação e a quimiorresistência. Nesse estudo, nosso objetivo foi caracterizar o padrão de expressão de ID4 em astrocitomas humanos difusamente infiltrativos de graus II a IV de malignidade, classificados de acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS); correlacionar os níveis de expressão de ID4 com os de SOX2, SOX4, OCT-4 e NANOG, juntamente com o status mutacional de TP53; e correlacionar os resultados com os dados de sobrevida dos pacientes com GBM. PCR quantitativo em tempo real (qRT-PCR) foi realizado em 130 amostras de astrocitomas para obter a expressa relativa de cada gene, mostrando hiperexpressão de todos os fatores de transcrição analisados nas amostras tumorais. Correlação positiva foi encontrada comparando a expressão relativa de ID4 em astrocitomas infiltrativos com a expressão de SOX2 (r=0.50; p<0.005), SOX4 (r=0.43; p<0.005) e OCT-4 (r=0.39; p<0.05). Os resultados da análise mutacional de TP53 permitiram comparações entre os grupos mutado e não-mutado apenas nos casos de astrocitomas de baixo grau (AGII), que demonstraram altos níveis de ID4, SOX2 e SOX4 nos casos mutados (p<0.05). Esse padrão foi mantido em amostras de glioblastoma (GBM) secundário e foi confirmado por imunohistoquímica. A combinação da hiperexpressão de ID4, SOX4 e OCT-4 conferiu uma menor sobrevida (mediana de 6 meses) aos pacientes de GBM do que a hipoexpressão (mediana de 18 meses). Uma vez que ID4 isoladamente e SOX4 e OCT-4 como um complexo ativam a transcrição de SOX2, é possível que múltiplas vias de ativação de SOX2 prejudiquem o prognóstico dos pacientes de GBM. Esses resultados sugerem uma via comum para esses quatro alvos na tumorigênese dos astrocitomas, com ID4 surgindo como um novo alvo para estudos e terapias futuras. (AU)