Caracterização de uma nova proteína do Retículo Endoplasmático envolvida com a resistência à Tubercidina em Leishmania major CHARACTERIZATION of a NOVEL ENDOPLASMIC RETICULUM PROTEIN INVOLVED in TUBERCIDIN RESISTANCE in Leishmania major

• Processo: 16/17819-0
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2016
• Data de Término da vigência: 31 de março de 2017
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Parasitologia - Protozoologia de Parasitos
• Pesquisador responsável: Paulo Cesar Cotrim
• Beneficiário: Paulo Cesar Cotrim
• Instituição Sede: Instituto de Medicina Tropical de São Paulo (IMT). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Município da Instituição Sede: São Paulo
• Assunto(s): Leishmania Resistência a medicamentos Análise funcional
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Análise Funcional | leishmania | Resistência a drogas | terapêuutica | transfecção genica | Biologia Molecular de Parasitos

Resumo

A identificação de genes associados com a resistência a compostos anti parasitarios contribui para aumentar a compreensão dos mecanismos de ação dos compostos com atividade contra a Leishmania, bem como dos papéis funcionais de proteínas relacionadas com essa resistência. O metabolismo de purina é essencial para as Leishmanias e difere do hospedeiro mamífero, sugerindo que esta via pode ser explorada em estudos visando a terapêutica. Tubercidina (TUB) é um análogo de adenosina tóxica que tem sido demonstrado bastante eficaz contra a Leishmania. Usando uma estratégia que envolve a super-expressão gênica após a transfecção do DNA de biblioteca genômica construída em cosmídeo específico, foram isolados, mapeados e identificados dois genes envolvidos na resistência TUB em L. major. Em um dos insetos desses cosmideos, foi identificada a proteína NUPM1, uma proteína de resistência a múltiplas drogas, e associação com a resistência TUB, descrita anteriormente em L. amazonensis. No segundo cosmídeo, caracterizamos um novo marcador de resistência envolvido com a resistência à TUB, denominado de proteína de resistência tubercidina (TRP). A co-localização de L. major no retículo endoplasmático (RE) e as análises estruturais in silico, indicam que a TRP deve estar relacionada com o lúmen do RE. Nossos resultados podem ser úteis para um melhor entendimento da via de purina neste parasita, bem como para uma melhor compreensão do papel das proteínas de RE nos mecanismos de resistência a drogas. (AU)